2018 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of DNA polymerase kappa on establishment of threshold for genotoxic carcinogens
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26281029
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
能美 健彦 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター, 客員研究員 (30150890)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
須井 哉 一般財団法人食品薬品安全センター秦野研究所, 安全性事業部 安全性評価室, グループリーダー (50426433)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 突然変異 / 発がん / 閾値 / 炎症 / ベンツピレン / DNAポリメラーゼ κ / トランスリージョンDNA合成 / 酸化DNA損傷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. Polκノックインgpt deltaマウスを用いた発がんと遺伝毒性の閾値に関する研究
DNAポリメラーゼκ (Polκ)のDNAポリメラーゼ活性を不活化させたPolκノックインgpt deltaマウス(Polκ KI マウス)と対照となるgpt deltaマウスにベンツピレン（BP）とデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を投与し、発がん性と遺伝毒性を比較検討したが、発がん性、遺伝毒性とも両者の間に差は認められなかった。しかしPolκ KI マウスは、対照として用いたDSS単独投与群で高い突然変異体頻度を示し、Polκが炎症に基づく大腸における突然変異を抑制することが示唆された。DNAシークエンス解析の結果、Polκ KI マウスではDSS投与によりG:C→C:G、G:C→T:A変異が増大していることが明らかになった。Polκ KI マウスとgpt deltaマウスにDSSを単独複数回投与し大腸における発がん感受性を比較した。Polκ KI マウスはgpt deltaマウスよりも高い感受性を示した。Polκは、ベンツピレンではなく、炎症に基づく突然変異と発がんの閾値形成に関与していることが示唆された。この成果を米国環境変異ゲノミクス学会学会誌に発表した。
2. Polκ KIおよびノックアウト(KO)ヒト細胞を用いた遺伝毒性発がん物質の検出と閾値
Polκ KIおよびKOヒト細胞を用い、染色体異常を指標に、過酸化水素、メナジオン、パラコートに対する閾値を検討した。過酸化水素、メナジオンとパラコートでは異なった活性酸素種が染色体異常誘発に関与しており、Polκは過酸化水素、メナジオンから生ずるハイドロキシルラジカル（・OH）に基づく染色体異常の閾値形成に関与していることが示唆された。この成果を米国環境変異ゲノミクス学会学会誌に投稿した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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