2015 Fiscal Year Annual Research Report
光イメージングによる腫瘍血管・低酸素を標的とした抗癌剤反応性バイオマーカーの開発
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26282144
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
阪原 晴海 浜松医科大学, 医学部, 教授 (10187031)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小倉 廣之 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50402285)
芳澤 暢子 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (10402314)
上田 重人 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (20646947)
佐伯 俊昭 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (50201512)
久慈 一英 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90283142)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 画像診断システム / 拡散光イメージング / 乳癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成26年度に引き続き、乳癌患者を対象に浜松ホトニクス社製の近赤外光時間分解分光装置（TRS-20）を用いて光学パラメータの測定を行い、化学療法の早期治療効果モニタリングにおける有用性を検証する前向き臨床試験を行った。浜松医科大学と埼玉医科大学の2施設共同研究として実施し、乳癌患者100例の登録が終了した。光学パラメータの測定から乳癌組織の総ヘモグロビン量（tHb）を、抗癌剤投与前、1サイクル後（3週間後）、2サイクル後（6週間後）の3回計測し、 治療前からの変化率を求め、病理学的完全奏効群（pCR）の予測能を分析した。同時に[F-18]fluorodeoxyglucose（FDG）を用いるポジトロン断層撮影法（PET）を治療前と2サイクル後に施行し、FDG集積量(SUVmax)の変化率によるpCR予測能について総ヘモグロビン量の変化率と比較した。その結果、pCRになる腫瘍は1サイクル後から劇的にtHbが低下する症例が多く、non-pCR群の腫瘍は症例によって様々な変化が見られた。tHbの変化率によるpCR予測能、SUVmaxの変化率によるpCR予測能は、いずれも良好であったが、receiver operating characteristic curveの曲線下面積の解析では、tHbの変化によるpCR予測能は2サイクル後の評価でarea under the curve（AUC）で0.75であり、FDG-PETの診断能AUC0.9よりも劣っていた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究責任者、研究分担者および連携研究者で随時検討会を行い、測定方法の確認やデータの解析方法の検討を行ってきた。精力的に症例の蓄積に努めた結果、当初の計画以上に進展し、100症例の登録が完了した。全例において病理結果が得られ、近赤外光時間分解分光装置によるヘモグロビン濃度測定が、乳癌の化学療法早期効果判定においてFDG-PETには劣るものの有効であることが示された。本法は簡便で放射線被曝がないことなど、今後の臨床に広く応用される可能性があることが明らかにされ、当初の研究目的の一部が達成された。この結果は学会で発表し、3年目に予定した論文投稿を前倒しで行い、すでに受理された（Ueda S, et al: J Nucl Med, in press）。
浜松医科大学では、この研究に派生して、乳房の後方に存在する胸壁が総ヘモグロビン濃度の測定に影響することを明らかにした。皮膚胸壁間距離が近いほど総ヘモグロビン濃度が高く計算されており、胸壁の筋肉内に存在するミオグロビンが近赤外光を吸収するためと考えられた。より正確な評価を行うため皮膚胸壁間距離を考慮に入れたデータの解析法を開発した。当初の計画外の成果も得られた。
埼玉医科大学では当初の予定通り、DNA gene チップを用いた遺伝子の網羅的解析により、時間分解分光装置により推測される腫瘍血管量に関連する遺伝子群の同定を開始した。順調に進んでおり、今後も継続する。
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| Strategy for Future Research Activity |
乳癌ヘモグロビン濃度の分子生物学的意義について組織サンプルを用いたDNA microarrayの詳細な解析を行う。また浜松医科大学と埼玉医科大学で独立してTRS計測症例の後方視的な予後調査を行い、乳癌ヘモグロビン濃度の予後因子としての意義を検証する。また患者登録と産学連携による機器開発のための早期・探索的臨床研究を進める。施設共同の臨床研究の患者登録を継続するとともに、乳房計測に最適なシステムを考案する。
浜松医科大学では、近赤外光プローブに超音波検査用プローブを組み合わせて、光学パラメータ測定と同時にプローブ胸壁間距離を測定している。プローブ胸壁間距離を斟酌した乳癌の術前化学療法の効果判定に関して新たな検討を行う。
原発性乳癌3期あるいは4期の進行乳癌を対象に、血管新生阻害剤であるベバシズマブを加えた化学療法前後に光学パラメータを測定し、乳癌のヘモグロビン濃度や酸素飽和度の変化を検討する。ベバシズマズの効果はFDG-PET画像やMRI画像で評価し、光学パラメータの変化が治療効果予測にどの程度寄与できるか検討する。ベバシズマズは血管新生阻害時であるため、ｔHbを測定可能な時間分解分光装置では良好に変化を捉えられる可能性がある。 さらにFDG-PETに加え、低酸素細胞イメージング製剤である[F-18] fluoromisonidazol (FMISO) を用いるPET検査も行い、FMISOの集積程度とヘモグロビン濃度や酸素飽和度などの光学パラメータの関係を調べる。埼玉医科大学ではすでに臨床試験を開始しており、浜松医科大学でも学内の倫理委員会の承認を受けた。
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| Causes of Carryover |
浜松医科大学では症例の登録が予定を下回り、PET検査の諸費用、患者謝礼などが当初の予定額を下回った。またデータ整理のための補助員として適当な人材を雇用できなかった。埼玉医科大学では腫瘍ヘモグロビン濃度に関する分子生物学的な網羅的解析に使用する検体数のうち、解析可能な数が少なかったため実験資材に係る経費が予定より下回った。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
浜松医科大学では埼玉医科大学との共同研究での項目以外に独自の検討項目があり、拡散光トモグラフィとFDG-PETの検査症例数を追加し研究を継続する。昨年度患者登録のなかったベバシズマブを加えた化学療法前後の拡散光トモグラフィとFMISO-PETでの評価を比較するための研究の費用に充てる。また研究補助員を雇用し、測定の補助、データの整理にあたっていただく。埼玉医科大学では目標症例数となる解析可能な検体について昨年度と同様に分子生物学的解析を行う経費に充てる。また臨床研究に参加した患者さんの予後調査、データ管理に係る人件費に配分する。
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[Presentation] Near-infrared diffuse optical imaging for early prediction to neoadjuvant chemotherapy in patients with primary breast cancer2015
Author(s)
Ogura H, Yoshizawa N, Ueda S, Hosokawa Y, Matsunuma R, Tochikubo J, Nasu H, Shigekawa T, Takeuchi H, Osaki A, Saeki T, Yoshimoto K, Ohmae E, Suzuki T, Ueda Y, Yamashita Y, Sakahara H
Organizer
38th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium
Place of Presentation
San Antonio, Texas, USA
Year and Date
2015-12-08 – 2015-12-12
Int'l Joint Research
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