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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of role of tissue or cellular Nrf2 in regulating NASH onset and progression using genetically modified mice.

Research Project

Project/Area Number 26282191
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柳川 徹  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
酒井 俊  筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
磯辺 智範  筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
蕨 栄治  筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords生活習慣病 / 肥満 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 遺伝子改変マウス / 腸内細菌
Outline of Annual Research Achievements

近年,顕著な増加を示している慢性肝疾患は非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)である.NASHは肝硬変,肝癌に至る慢性肝疾患であることより,予防や治療に関する医療対応が重要である.しかしながら,その詳細な発症機構は未だ明らかになっていない.当研究室の作製したp62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスは,通常食飼育下において加齢とともにNASH病態が進展した.そこで,本マウスのNASH発症機序を腸管とKupffer細胞に主眼をおき,in vivo,in vitroの両面から検討した.次世代シーケンスによる腸内細菌叢を解析したところ,DKOマウスでグラム陰性菌の割合が増加しており,糞便中及び血清中LPS濃度も増加していた.また,FITCデキストランの腸管透過性はNrf2-KO,DKOマウスにおいて有意に亢進していた.そこでNrf2欠損Caco-2細胞を作成し解析したところ,タイトジャンクションタンパク質の発現が低下しており,バリア機能の低下が見られた.DKOマウスのKupffer細胞は,野生型と比べM1陽性率,炎症性サイトカインの発現レベルは増大していた. また,二重欠損Raw264.7に低容量LPS添加したところ,野生型に比べNF-κBの活性化およびTNF-α,IL-1βのmRNAレベルの増悪がみられた. DKOマウスのNASH発症には,p62欠損に起因する腸内グラム陰性菌の増加と,Nrf2欠損に起因する腸管上皮バリア機能の脆弱化により,LPSの肝への流入量が増加することが重要な因子の一つであると考えられた.食事療法と運動療法以外に有効な治療法が確立されていないNASHに対し,本DKOマウスを用いることで,画期的な治療薬の開発に繋がる可能性がある.

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (16 results)

All 2017 2016

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results) Book (6 results)

  • [Journal Article] High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study.2017

    • Author(s)
      Oh S, So R, Shida T, Matsuo T, Kim B, Akiyama K, Isobe T, Okamoto Y, Tanaka K, Shoda J.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 7 Pages: 43029

    • DOI

      10.1038/srep43029

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis.2016

    • Author(s)
      Ito S, Kimura S, Warabi E, Kawachi Y, Yamatoji M, Uchida F, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Hasegawa S, Shoda J, Tabuchi K, Sakai S, Bukawa H, Sekido M, Yanagawa T.
    • Journal Title

      J Dermatol Sci

      Volume: 74 Pages: 9-17

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2016.05.005

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study.2016

    • Author(s)
      Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H.
    • Journal Title

      J Gastroenterology

      Volume: 52 Pages: 218-228

    • DOI

      10.1007/s00535-016-1230-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Verification of WFA-sialylated MUC1 as a sensitive biliary biomarker for human biliary tract cancer.2016

    • Author(s)
      Yamaguchi T, Yokoyama Y, Ebata T, Matsuda A, Kuno A, Ikehara Y, Narimatsu H, Shoda J, Nagino M.
    • Journal Title

      Anal Sug Oncol

      Volume: 23 Pages: 671-7

    • DOI

      10.1245/s10434-015-4878-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] スポーツ医学より診たNAFLD肥満者における運動療法の有用性2016

    • Author(s)
      呉世昶,志田隆史,正田純一
    • Organizer
      第24回 日本消化器関連学会週間
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2016-11-03 – 2016-11-06
  • [Presentation] 認定指導医養成講座1 胆石の自然史2016

    • Author(s)
      正田純一
    • Organizer
      日本胆道学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜プリンスホテル(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-09-29 – 2016-09-30
    • Invited
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患に効果的な運動プログラムの検討ー前向きランダム化比較試験よりー2016

    • Author(s)
      蘇リナ,田中 喜代次,正田 純一.
    • Organizer
      第52回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      ホテルニューオータニ幕張(千葉県・千葉市)
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-20
  • [Presentation] 骨格筋が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における代謝病態因子に及ぼす影響2016

    • Author(s)
      呉世昶,石原瑞穂,志田隆史,正田純一,
    • Organizer
      第52回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      ホテルニューオータニ幕張(千葉県・千葉市)
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-20
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)自然発症マウスにおける Kupffer 細胞の表現形質 の変化と発症機序との関連性.2016

    • Author(s)
      秋山健太郎,蕨栄治,正田純一.
    • Organizer
      第102回日本消化器病学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都・新宿区)
    • Year and Date
      2016-04-21 – 2016-04-23
  • [Presentation] NAFLDに随伴する中高度肥満と糖尿病がKupffer細胞機能に及ぼす影響と運動療法の効果.2016

    • Author(s)
      志田隆史,秋山健太郎,内田文彦,蘇 リナ,呉 世昶,田中弘教,飯島尋子,正田純一.
    • Organizer
      第102回日本消化器病学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都・新宿区)
    • Year and Date
      2016-04-21 – 2016-04-23
  • [Book] 肥満の治療2016

    • Author(s)
      正田 純一
    • Total Pages
      10-12
    • Publisher
      日本消化器病学会
  • [Book] New Horizon of Herbal Medicines2016

    • Author(s)
      Shoda J, Warabi E, Okada K, Yamamoto M.
    • Total Pages
      207-224
    • Publisher
      Springer
  • [Book] 今日の治療指針20172016

    • Author(s)
      正田 純一
    • Total Pages
      37-39
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] 運動療法 肥満と消化器疾患 市民向けガイド 日本消化器病学会編集企画2016

    • Author(s)
      正田 純一
    • Total Pages
      10-12
    • Publisher
      金原出版
  • [Book] 総胆管結石 特集:結石症の診断と治療2016

    • Author(s)
      正田 純一
    • Total Pages
      1491-95
    • Publisher
      医学と薬学
  • [Book] 肝胆膵 HER family:肝内胆管癌のpotential drug targets2016

    • Author(s)
      川本 徹,山本雅一,正田純一
    • Total Pages
      107-114
    • Publisher
      メディカルビュー社

URL: 

Published: 2018-01-16  

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