2014 Fiscal Year Annual Research Report
環状デプシペプチド天然物を主軸とする創薬化学基盤技術開発
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26282208
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
土井 隆行 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212076)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 環状デプシペプチド / 天然物 / 有機合成 / コンビナトリアル合成 / 三次元構造 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）アプラトキシンAの類縁体合成、三次元構造活性相関、ミメティクス創製
種々のペプチド残基について側鎖の大きさを変えた類縁体を全合成した。また二つのN－メチルアミノ酸についてはメチル基のない類縁体を合成し，N-メチル基の活性に及ぼす影響を調べた。さらに不飽和結合からチアゾリン環にかけて代替可能と予想した連結部を５種類検討し、そのうち３種類は十分な生物活性を示す類縁体であることを明らかにした。これらの結果から、活性発現に大きな影響を示すペプチド側鎖、アミド結合の部位を明らかにすることができた。
（２）デストラキシンEの類縁体合成、三次元構造活性相関、立体配座解析法の確立
固相法を用いてして連続するN-メチルアミノ酸部位の側鎖を変えた類縁体をコンビナトリル合成した。その結果、この部位の側鎖の大小が活性発現に大きく影響すること、二つのN－メチルアミノ酸のうちの一つはN-メチル基の存在が活性発現に必須であることを明らかにした。また、βーアラニン部位をグリシン、およびγーアミノプロピオン酸に代えたものを同様にして合成し、環の員数を変えた類縁体を得て、その活性評価を行なった。その結果、環の員数を変えると活性が大きく減弱することがわかった。この結果と先に記載したN-メチルアミノ酸のN-メチル基の活性に与える影響が、何に起因するかを明らかにするために、立体配座解析を行ない、これらの三次元構造を明らかにする予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
予定していた以上に類縁体合成が進展し、天然物以上の活性をもつ化合物を見出した。また、骨格そのものを変えた新規化合物について天然物と同等の活性をもつものを見出し、知的財産として有益なものを得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
構造活性相関について、重要な知見を得たので、この知見が三次元立体構造とどのように関連しているかを検討する予定である。すなわち、強い活性の化合物と弱い活性の化合物の三次元構造を比較する。三次元構造は、理論計算による立体配座解析およびNMR測定によるNOE情報・カップリング定数をもとした溶液中の配座解析により得る方針である。
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| Causes of Carryover |
一部予定していた類縁体の合成を一連の化合物の活性評価の後に行なった方が効率がよいと判断したので、次年度に行なう事とした。その類縁体の合成のための消耗品代として次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度に類縁体合成のための消耗品代として利用する。
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