2016 Fiscal Year Annual Research Report
環状デプシペプチド天然物を主軸とする創薬化学基盤技術開発
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26282208
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
土井 隆行 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212076)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 環状デプシペプチド / 天然物 / 有機合成 / コンビナトリアル合成 / 三次元構造 / 立体配座解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）アプラトキシンA およびデストラキシンE について各種溶媒中での立体配座解析を行い、NMRの情報を基にしたディスタンスジオメトリー法により求めたクロロホルム中での三次元構造を反映することを見出した。本手法は他の様々な溶媒中での環状ペプチド類の立体配座解析に利用できることから水溶液中での立体構造を予想できる有用な手法と考えている。
（２）アプラトキシンAの立体配座を反映できるようにmodified cysteine (MoCys)部位を特殊なアミノ酸に置き換えた類縁体について、側鎖部位３箇所について改変したコンビナトリアル合成を行い、元化合物に匹敵する細胞毒性を有するミメティクスの創製に成功した。
（３）デストラキシンEの類縁体を合成し、構造活性相関をもとに活性を維持したアジド化合物をもつ分子プローブ前駆体と活性が減弱した分子プローブ前駆体の両者の合成を達成した。さらに、これらを用いて[3+2]付加環化反応を行い、ペプチドタグを導入した分子プローブの合成に成功した。これらを用いてプルダウン評価を行うことで標的分子探索に活用できると考えている。
（４）固相法を用いた鎖状ペプチド合成と液相法でのマクロラクトン化を組み合わせ、デストラキシンB類縁体64種類のコンビナトリアル合成を達成した。構造活性相関を明らかにして、プロリン部位に修飾を加えても活性には関与しないことを明らかにした。一方、MeAla→Sar、およびMeVal→MeAla の変換は活性を大きく減弱したことから、この部位が活性発現に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アプラトキシンAについて設計した類縁体が、ガン細胞に対して元化合物に勝るとも劣らない増殖抑制活性を有することを見出した。その類縁体の三次元立体構造は、元化合物を反映していることをNMR解析により明らかにし、生物活性環状ペプチドの簡便類縁体を設計、合成できることを示した。デストラキシンEについては、破骨細胞の形態変化を引き起こすための活性発現に必要な構造活性相関を明らかにして、活性を維持した分子プローブとともに活性が劣る分子プローブの合成に成功し、当初の目的を達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
アプラトキシンAの高活性ミメティクスについて、ガンパネル評価、薬物動態解析を経てin vivoの評価に展開したい。デストラキシンEについては得られた分子プローブを用いて標的分子探索を実施したい。
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| Causes of Carryover |
当初の予定どおり研究が進み、研究成果が得られた。試薬費用を節約できたことから、本成果を論文投稿するために、より詳細な化合物データを取得する。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
論文投稿に必要な化合物データを取得するために、再合成、薬物動態評価を行うための費用に用いる計画である。
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Research Products
(10 results)
