2015 Fiscal Year Annual Research Report
Development of selective modulators for synaptic receptors in the central nervous system
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26282216
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
及川 雅人 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科, 教授 (70273571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
酒井 隆一 北海道大学, 水産科学研究科(研究院), 教授 (20265721)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | AMPA型受容体 / 多様性指向型有機合成 / モジュレーター / 神経科学 / 作用標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
イオンチャネル型グルタミン酸レセプター（iGluR）は、脊椎動物の中枢シナプスの神経伝達において中心的な役割を担い、創薬ターゲットとして注目されている。iGluR は20種のサブタイプタンパク質が知られている構造・機能共に極めて多様性の高い受容体であるが、最近、研究代表者の及川はiGluRリガンド候補として多様な構造を有する人工Gluアナログ類の化学合成を行い、酒井（研究分担者）が生物活性を評価したところ、マウスの自発的行動を抑制する化合物IKM-159を見出した。またSwanson博士（Northwestern University, USA）はIKM-159が培養海馬神経細胞の自発的興奮性シナプス電流を抑制することも見出した。本研究では、IKM-159の活性の強さと選択性の向上に取り組みつつ、そのパーシャルアゴニズムあるいはアロステリックな作用機構を構造生物学を含むタンパク質レベルから個体レベルまでの評価系で解明し、神経性疾患の治療薬へと発展が可能なリガンドの創製を目指す。こうしたリガンドは未だ解明されていないiGluRのチャネル開閉マシナリーの解析をも可能にするものである。
本年度は、IKM-159のC7位/C9位に構造多様性を有する類縁体群9化合物を共通中間体を経る多様性指向型有機合成により合成し、研究分担者の酒井がそのin vivo活性評価をマウスを用いて実施した。その結果、いずれの化合物もIKM-159が有する特徴的なふさぎ込みの活性を完全に失っていることが判明した。10位に置換基を導入したことで、その分子標的であるAMPA受容体との相互作用が失われたと考えられた。この知見を利用して、次世代類縁体の設計が可能になった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
多数の類縁体合成を可能にする合成経路の開発に成功した。合成類縁体は活性を失っていたが、この知見により次世代類縁体の設計が可能になった。
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| Strategy for Future Research Activity |
C7位/C9位に置換基を有する類縁体の活性喪失の原因は、これまでの構造活性相関の知見から、C9位に置換基を導入したためと推察している。今回開発したPrins-Ritter反応による多様性指向型有機合成法は、C9位に置換基導入を伴うものであるが、この反応を改良してC9位誘導化を引き起こさない反応の開発を進めており、良好な結果を得ている。この新しいPrins反応によりC7位だけが置換されたIKM-159類縁体の合成を進める方針が立った。
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| Causes of Carryover |
平成27年10月、in vivo活性評価実験に基づく構造活性相関の解析の結果、当初の予想に反し、C9位置換基の存在が活性発現を阻害していることが明らかになった。研究遂行上、この現象の本質を見極めることが不可欠であることから、C9位に置換基を有さない化合物を合成し、そのin vivo活性評価を追加で実施する必要が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
物品費として、合成用薬品類・有機溶媒、クロマトグラフィー担体、ガラス器具、実験動物を含み、これにより新規グルタミン酸類縁体10種の合成と活性評価を実施する。また、活性評価の動物実験補助として人件費、謝金を計上した。さらに、合成化合物の構造解析のためのNMR装置使用料、マス装置使用料、サンプル送付のための通信費を計上した。
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