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2015 Fiscal Year Annual Research Report

Development of selective modulators for synaptic receptors in the central nervous system

Research Project

Project/Area Number 26282216
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

及川 雅人  横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科, 教授 (70273571)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 酒井 隆一  北海道大学, 水産科学研究科(研究院), 教授 (20265721)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsAMPA型受容体 / 多様性指向型有機合成 / モジュレーター / 神経科学 / 作用標的
Outline of Annual Research Achievements

イオンチャネル型グルタミン酸レセプター(iGluR)は、脊椎動物の中枢シナプスの神経伝達において中心的な役割を担い、創薬ターゲットとして注目されている。iGluR は20種のサブタイプタンパク質が知られている構造・機能共に極めて多様性の高い受容体であるが、最近、研究代表者の及川はiGluRリガンド候補として多様な構造を有する人工Gluアナログ類の化学合成を行い、酒井(研究分担者)が生物活性を評価したところ、マウスの自発的行動を抑制する化合物IKM-159を見出した。またSwanson博士(Northwestern University, USA)はIKM-159が培養海馬神経細胞の自発的興奮性シナプス電流を抑制することも見出した。本研究では、IKM-159の活性の強さと選択性の向上に取り組みつつ、そのパーシャルアゴニズムあるいはアロステリックな作用機構を構造生物学を含むタンパク質レベルから個体レベルまでの評価系で解明し、神経性疾患の治療薬へと発展が可能なリガンドの創製を目指す。こうしたリガンドは未だ解明されていないiGluRのチャネル開閉マシナリーの解析をも可能にするものである。
本年度は、IKM-159のC7位/C9位に構造多様性を有する類縁体群9化合物を共通中間体を経る多様性指向型有機合成により合成し、研究分担者の酒井がそのin vivo活性評価をマウスを用いて実施した。その結果、いずれの化合物もIKM-159が有する特徴的なふさぎ込みの活性を完全に失っていることが判明した。10位に置換基を導入したことで、その分子標的であるAMPA受容体との相互作用が失われたと考えられた。この知見を利用して、次世代類縁体の設計が可能になった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多数の類縁体合成を可能にする合成経路の開発に成功した。合成類縁体は活性を失っていたが、この知見により次世代類縁体の設計が可能になった。

Strategy for Future Research Activity

C7位/C9位に置換基を有する類縁体の活性喪失の原因は、これまでの構造活性相関の知見から、C9位に置換基を導入したためと推察している。今回開発したPrins-Ritter反応による多様性指向型有機合成法は、C9位に置換基導入を伴うものであるが、この反応を改良してC9位誘導化を引き起こさない反応の開発を進めており、良好な結果を得ている。この新しいPrins反応によりC7位だけが置換されたIKM-159類縁体の合成を進める方針が立った。

Causes of Carryover

平成27年10月、in vivo活性評価実験に基づく構造活性相関の解析の結果、当初の予想に反し、C9位置換基の存在が活性発現を阻害していることが明らかになった。研究遂行上、この現象の本質を見極めることが不可欠であることから、C9位に置換基を有さない化合物を合成し、そのin vivo活性評価を追加で実施する必要が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

物品費として、合成用薬品類・有機溶媒、クロマトグラフィー担体、ガラス器具、実験動物を含み、これにより新規グルタミン酸類縁体10種の合成と活性評価を実施する。また、活性評価の動物実験補助として人件費、謝金を計上した。さらに、合成化合物の構造解析のためのNMR装置使用料、マス装置使用料、サンプル送付のための通信費を計上した。

  • Research Products

    (21 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 2 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Studies on lipase-catalyzed asymmetric synthesis of (S)-(hydroxymethyl)glutamic acid (HMG)2015

    • Author(s)
      H. Yoshioka, M. Oikawa
    • Journal Title

      SpringerPlus

      Volume: 4 Pages: 726-733

    • DOI

      10.1186/s40064-015-1503-8

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Enantioselective synthesis of (+)-N-(desmethyl)dysibetaine CPb2015

    • Author(s)
      K. Tanaka, M. Sakai, S. Takamizawa, M. Oikawa
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 44 Pages: 253-255

    • DOI

      10.1246/cl.141049

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Synthesis and neuroactivity of a model for clickable dysiherbaine2016

    • Author(s)
      ○及川雅人 福島孝一 石川裕一
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学(京田辺)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] 立体選択的Prins-Ritter反応によるシナプス受容体リガンドの合成化学的開発の試み2016

    • Author(s)
      ○千葉まなみ 藤本千賀子 石川裕一 及川雅人
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学(京田辺)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] プロトアーキュレインBの合成研究2016

    • Author(s)
      ○菅原啓 石川裕一 及川雅人
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学(京田辺)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] 4-Bromobenzyl group as a linker for chemical probes2016

    • Author(s)
      ○岩瀬玲 王子星ゆり 石川裕一 及川雅人
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学(京田辺)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] Synthetic study of lycoperdic acid and analogs by asymmetric hydrogenation of alfa-dehydroamino acid ester2016

    • Author(s)
      ○諸熊賢治 及川雅人
    • Organizer
      日本化学会第96春季年会
    • Place of Presentation
      同志社大学(京田辺)
    • Year and Date
      2016-03-26
  • [Presentation] 生命科学に貢献する有機合成化学2016

    • Author(s)
      ○及川雅人
    • Organizer
      天然物ケミカルバイオロジー 地区ミニシンポジウム
    • Place of Presentation
      東京農工大学(小金井)
    • Year and Date
      2016-03-08
    • Invited
  • [Presentation] ライフサイエンス研究指向型の有機合成化学 - 多様性指向型合成による神経生理活性グルタミン酸の創製 -2016

    • Author(s)
      ○及川雅人
    • Organizer
      住友化学株式会社 健康・農業関連事業研究所講演会
    • Place of Presentation
      住友化学株式会社 健康・農業関連事業研究所(宝塚)
    • Year and Date
      2016-03-04
    • Invited
  • [Presentation] Synthetic studies of protoaculeine B2015

    • Author(s)
      ○菅原啓 大塚一憲 石川裕一 及川雅人
    • Organizer
      International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem2015)
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii, U.S.A.
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Natural product-inspired glutamate analogs; The diverted synthesis and the neuronal activity2015

    • Author(s)
      ○千葉まなみ 藤本千賀子 石川裕一 及川雅人
    • Organizer
      International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem2015)
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii, U.S.A.
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Studies on synthesis and structure-activity relationships of neuroactive glutamate analogs2015

    • Author(s)
      ○及川雅人 千葉まなみ 福島孝一 川村佳愛 石川裕一
    • Organizer
      International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem2015)
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii, U.S.A.
    • Year and Date
      2015-12-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ドミノ型多成分縮合反応によるシナプス受容体リガンド創製の試み2015

    • Author(s)
      ○及川雅人 千葉まなみ 石川裕一
    • Organizer
      第45回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      早稲田大学(東京)
    • Year and Date
      2015-11-21
  • [Presentation] AMPA受容体リガンド候補化合物群の多様合成研究2015

    • Author(s)
      ○千葉まなみ 藤本千賀子 石川裕一 及川雅人
    • Organizer
      第32回有機合成化学セミナー
    • Place of Presentation
      ニューウエルシティー湯河原(熱海)
    • Year and Date
      2015-09-15
  • [Presentation] プロトアーキュレインBの合成研究2015

    • Author(s)
      ○菅原啓 大塚一憲 石川裕一 及川雅人
    • Organizer
      第57回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      神奈川県民ホール(横浜)
    • Year and Date
      2015-09-10
  • [Presentation] Biology-oriented diverted synthesis of glutamate analogs2015

    • Author(s)
      ○及川雅人 千葉まなみ 藤本千賀子 石川裕一
    • Organizer
      14th International Congress on Amino Acids, Peptides and Proteins
    • Place of Presentation
      Vienna, Austria
    • Year and Date
      2015-08-05
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] シナプス受容体新規リガンドの合成化学的開発2015

    • Author(s)
      ○千葉まなみ 藤本千賀子 及川雅人
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第10回年会
    • Place of Presentation
      東北大学(仙台)
    • Year and Date
      2015-06-11
  • [Presentation] プロトアーキュレインBの合成研究2015

    • Author(s)
      ○菅原啓 及川雅人
    • Organizer
      第69回有機合成化学協会関東支部シンポジウム(横浜国大シンポジウム)
    • Place of Presentation
      横浜国立大学(横浜)
    • Year and Date
      2015-05-16
  • [Remarks] (+)-N-(desmethyl)dysibetaine CPbの不斉合成

    • URL

      http://oiklab.sci.yokohama-cu.ac.jp/wp/other/desme-dbcpb/

  • [Remarks] Highly diastereoselective Prins-Ritter reaction..

    • URL

      http://oiklab.sci.yokohama-cu.ac.jp/wp/other/highly-diastereoselective-prins-ritter-reaction-for-cis-fused-heterocycles-as-a-precursor-for-possible-neuronal-receptor-ligands/

  • [Remarks] Taepeenin Dの合成研究

    • URL

      http://oiklab.sci.yokohama-cu.ac.jp/wp/other/taepeenin-d%E3%81%AE%E5%90%88%E6%88%90%E7%A0%94%E7%A9%B6/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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