2015 Fiscal Year Annual Research Report
生物活性天然物の全合成研究－キラルプール法の新たな展開を目指して
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26288018
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
千田 憲孝 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (50197612)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 有機合成化学 / キラルプール法 / タキソール / ネオステニン / カイトセファリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然から容易に入手可能な糖類やアミノ酸などを出発原料として標的化合物を合成するキラルプール法は、光学的に純粋な化合物を合成する上で有用である。また、原料が有する炭素を標的化合物に導入することになるので、炭素資源の有効的な利用法としても重要である。本研究課題では、糖類などのバイオマス・キラル炭素資源を出発原料とし、３成分連結反応、不斉転写を伴うシグマトロピー転位、ラジカル反応による環構築などの効率の高い反応を駆使し、タキソール、ネオステニン、カイトセファリンなど、複雑な構造と顕著な生物活性を有する天然有機化合物の合成を試み、糖質利用キラルプール法による天然物合成の方法論の新たな展開と発展を図ることを目的とした。
１）タキソールの合成研究：タキソールABC環の合成、ならびに構築が難しいとされている橋頭位オレフィンの構築に成功し、オキセタン環の効率的な構築法も開発した。これによりタキソールの形式全合成を達成した。
２）ネオステニンの全合成研究：L-アラビノースより合成した直鎖状アリルトリオールにおいて、Claisen転位、連続的Overman/Claisen転位という３回のシグマトロピー転位を行うことにより、アラビノースの水酸基の不斉を転写した化合物を高立体選択的に合成することができた。さらに分子内縮合により５員環ラクタムを合成、ついで分子内アルキル化反応により含窒素７員環の構築、ヨウ化サマリウムによる分子内環化反応などにより、ネオステニンの全合成を達成した。
３）カイトセファリンの全合成研究：L-アラビノースより直鎖状アリルアルコールを合成し、この化合物におけるOverman転位により、含窒素四置換炭素の立体選択的構築に成功した。さらに分子内SN2’反応による水酸基の導入、ついで２回目のOverman転位による窒素官能基の導入を達成し，カイトセファリンの右側部分を合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タキソールの合成研究：ヨウ化サマリウムによる環化反応によりタキソールABC環骨格の新規合成法を確立できた。また、構築が難しいであろうと考えていた橋頭位オレフィン導入がChugaev反応を用いることにより高収率で達成できたこと，またオキセタン環を効率的に短工程で合成する手法を見出した。これにより高橋らのタキソール合成中間体を合成することができ，タキソールの形式全合成を達成した。これは世界で10番目の合成例であり，骨格合成も全く新規なものである。当初の計画に近い成果を達成できたと考えている。
ネオステニンの合成研究：L-アラビノースより合成した直鎖状アリルトリオールにおいて、３回の連続したシグマトロピー転位反応が、ほぼ想定通りに進行したことが大きな成果である。これより誘導したアルデヒド／不飽和エステルのヨウ化サマリウムによる環化反応は高い立体選択性で所望の化合物を与え，ネオステニンの初の不斉全合成を達成できた。まだ収率に改善の余地はあるが、全合成達成により計画通りの成果を挙げることができた。
カイトセファリンの合成研究：L-アラビノースより、想定した直鎖状アリルアルコールの合成に成功した。またこの基質において、困難が予想された含窒素四置換炭素の構築を試みたところ、想定通りにOverman転位反応が進行した。収率に改善の余地は残されているが、これによりカイトセファリンのα置換α-アミノ酸構造を立体選択的に合成するルートを開拓することができ、さらにラクタム化などにより，カイトセファリンの右側部分の合成を達成した。この合成はジアステレオマーが一切生成しない，きわめて立体選択的な合成である。
以上により，本研究全体としては，おおむね順調に研究は進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
タキソールの合成研究：形式合成を達成したので，今後はタキソールの第二世代合成を検討する。現在の合成ルートは，工程数がやや長い，またA環部での酸化／還元反応の工程が多くレドックスエコノミーが悪いといった欠点がある。そこで第二世代合成では，１）C環部を入手容易な3-メトキシトルエンから酵素分割法により短工程で合成する，２）A環部のレドックスエコノミーを大幅に改善する新規タキサン骨格の合成法を開発する。これらにより，より効率的なタキソールの合成法の開発を検討することとする。
ネオステニンの合成研究：これまで、想定した研究計画通りの成果が得られ，ネオステニンの合成を達成することができたので，今後は各工程の収率や立体選択性の向上を計り，より効率的な合成法へと進化させる。また，ネオステニンと同一の骨格で，異なる立体化学を有するアルカロイド，ステニンをネオステニン合成中間体より全合成する経路の検討を開始する。
カイトセファリンの合成研究：昨年度までに得られた含窒素四置換炭素を有するアリルアルコールにおいて、分子内SN2’反応による水酸基の導入、ついでOverman転位による窒素官能基の導入により，カイトセファリンの右側部分の合成を完了した。今後は，当初の計画通り，右側部分のラクタムカルボニルの化学選択的活性を経て，左側部分である有機亜鉛化合物と結合させることにより、全合成を完成する予定である。
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| Causes of Carryover |
物品（消耗品）購入にあたり，端数が出たため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成28年度研究費と合わせ，物品（消耗品）購入に充当する計画である
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[Journal Article] Crystal structure of (+/-)-(1SR,5SR,6SR,7SR,10SR,11SR,13SR)-14-benzoyloxy-7-methodymethoxy-11,15,18,18-tetramethyl-3-oxo-2,4-dioxatetracyclo[12.3.1.0.0]octadeca-14,16-dien-10-yl benzoate2015
Author(s)
T. Oishi, K. Fukaya, Y. Yamaguchi, T. Sugai, A. Watanabe, T. Sato and N. Chida
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Journal Title
Acta Crystallographica Section E
Volume: 71
Pages: 490-493
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Synthesis of Paclitaxel. 1. Synthesis of the ABC Ring of Paclitaxel by SmI2-Mediated Cyclization2015
Author(s)
K. Fukaya, Y. Tanaka, A. C. Sato, K. Kodama, H. Yamazaki, T. Ishimoto, Y. Nozaki, Y. M. Iwaki, Y. Yuki, K. Umei, T. Sugai, Y. Yamaguchi, A. Watanabe, T. Oishi, T. Sato and N. Chida
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Journal Title
Organic Letters
Volume: 17
Pages: 2570-2573
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Synthesis of Taxol2015
Author(s)
K. Fukaya, T. Sugai, H. Yamazaki, K. Kodama, T. Sato, and N. Chida
Organizer
The 13th International Conference on New Aspects of Organic Chemistry
Place of Presentation
Rihga Royal Hotel Kyoto (Kyoto, Japan)
Year and Date
2015-11-09 – 2015-11-13
Int'l Joint Research
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