2016 Fiscal Year Annual Research Report
生物活性天然物の全合成研究－キラルプール法の新たな展開を目指して
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26288018
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
千田 憲孝 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (50197612)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 有機合成化学 / タキソール / パクリタキセル / ネオステニン / カイトセファリン / 全合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然から容易に入手可能な糖類などを出発原料として標的化合物を合成するキラルプール法は、光学的に純粋な化合物を合成する上で有用である。また、炭素資源の有効的な利用法としても重要である。本研究課題では、糖類などのバイオマス・キラル炭素資源を出発原料とし、不斉転写を伴うシグマトロピー転位、ラジカル反応による環構築などの効率の高い反応を駆使し、タキソール、ネオステニン、カイトセファリンなど複雑な構造と顕著な生物活性を有する天然有機化合物の合成を試み、糖質利用キラルプール法による天然物合成の方法論の新たな展開と発展を図ることを目的とした。
１）タキソールの合成研究：平成27年度までにD-グルコースを原料としたタキソールの形式全合成を達成した。28年度は，より効率的なタキソールの合成を目指し、3-メトキシトルエンを出発原料とし，酵素による光学分割を用いたC環部の大量合成法を開発した。これにより原料の大量供給が可能となったので，タキソールの新規合成法の検討を行った。
２）ネオステニン，ステニンの全合成：平成27年度までにネオステニンの全合成を達成した。28年度は，オルトエステルを経由する新規Claisen転位を開発し，ネオステニンの合成中間体の立体選択的合成に成功した。またこの中間体を利用し，ネオステニンの異性体である天然物，ステニンの合成を達成した。
３）カイトセファリンの全合成研究：L-アラビノース由来の直鎖状アリルアルコールのOverman転位により、含窒素四置換炭素の立体選択的構築に成功した。さらに分子内SN2’反応による水酸基の導入、ついで２回目のOverman転位による窒素官能基の導入を達成し，カイトセファリンの右側部分を合成した。得られた右側部分のラクタムカルボニルの化学選択的な活性化により，左側部分（アラニンユニット）との連結に成功し，カイトセファリン保護体の合成を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タキソールの合成研究：ヨウ化サマリウムによる環化反応によりタキソールABC環骨格の新規合成法を確立できた。また、構築が難しいであろうと考えていた橋頭位オレフィン導入がChugaev反応を用いることにより高収率で達成できたこと，またC環部を入手容易な3-メトキシトルエンから大量に合成する手法を確立した。これにより高橋らのタキソール合成中間体を合成することができ，タキソールの形式全合成を達成した。新規な橋頭位オレフィン導入反応にも成功したので，当初の計画に近い成果を達成できたと考えている。
ネオステニンの合成研究：L-アラビノースより合成した直鎖状アリルトリオールにおいて、３回の連続したシグマトロピー転位反応が、ほぼ想定通りに進行したことが大きな成果である。また，オルトエステルを経由する新規Claisen転位の開発に成功し，立体選択性を向上させることができた。ネオステニンの初の不斉全合成を達成し，さらにネオステニン合成中間体を利用して，ステニンの全合成に成功した。これら天然物の全合成達成により想定以上の成果を挙げることができた。
カイトセファリンの合成研究：L-アラビノースより、想定した直鎖状アリルアルコールの合成に成功し，カイトセファリンのα置換α-アミノ酸構造を立体選択的に合成，かつ右側部分の合成ルートを開拓することができた。さらに左側部分（アラニンユニット）との連結に成功し，カイトセファリン保護体の合成を達成した。研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
タキソールの合成研究：形式合成を達成したので，今後はタキソールの改良合成（第二世代合成）を検討する。現在の合成ルートは，工程数がやや長い，またA環部での酸化／還元反応の工程が多くレドックスエコノミーが悪いといった欠点がある。そこで第二世代合成では，A環部のレドックスエコノミーを大幅に改善する新規タキサン骨格の合成法を開発する。具体的にはシリルエノールエーテルのエポキシ化とエポキシドのβ脱離による橋頭位二重結合の導入を検討する。これらにより，より効率的なタキソールの第二世代合成法の開発を目指す。
ネオステニンの合成研究：これまで、想定した研究計画通りの成果が得られ，ネオステニンならびにステニンの合成を達成することができたので，今後は各工程の収率や立体選択性の向上を計り，より効率的な合成法へと進化させる。また，合成したネオステニンに，イリジウム触媒を用いる求核付加反応により，ラクトン存在下，ラクタムカルボニル基選択的にブテノリドを導入し，より複雑な構造を有するネオツベロステモニンの短工程全合成を検討する。
カイトセファリンの合成研究：昨年度までに得られたカイトセファリン保護体を大量合成し，最後の脱保護反応を検討する。現在のルートではアラニンユニット（左側部分）の導入の収率、再現性が良好ではないため、今後は，アラニンユニットをあらかじめ有する直鎖上の基質におけるOverman転位を検討するなど，アラニンユニットの別途導入法を検討し，カイトセファリンの全合成と改良全合成の達成を精力的に検討する。
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Research Products
(15 results)
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[Presentation] タキソールの改良合成研究2017
Author(s)
渡部愛海，深谷圭介，山本拓央，佐藤隆章，千田憲孝
Organizer
日本化学会第97春季年会
Place of Presentation
慶應義塾大学日吉キャンパス（横浜市港北区）
Year and Date
2017-03-16 – 2017-03-19
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[Presentation] タキソールの合成研究2016
Author(s)
千田憲孝
Organizer
第71回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
Place of Presentation
東京農工大学小金井キャンパス（東京都小金井市）
Year and Date
2016-05-14
Invited
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