2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26288079
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
田村 厚夫 神戸大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (90273797)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 酵素 / アミロイド / 分子設計 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高齢化社会を迎え、アルツハイマー病などのアミロイド線維と呼ばれるタンパク質線維状凝集体が原因となる病気が深刻な問題となっている。アミロイドと呼ばれる線維状タンパク質が体内の種々の器官あるいは組織に沈着することにより発症する疾患はアミロイドーシスと総称されている。アミロイドとは、アミロイドβやβ2ミクログロブリンなどの種々のアミロイド前駆体タンパク質が生体内において凝集することにより形成されるタンパク質凝集体の総称であり、いずれのアミロイド前駆体タンパク質から形成されてもβシートに富んだ特徴的なファイバー構造を有している。この根源的な治療には線維の分解が必要となるが、天然高分子や低分子阻害剤などの既存技術では実効にはほど遠い。ところが、私共が人工設計した「ミニチュア酵素」が特異的線維分解能を有することを偶然発見した。これを発展させるため、１）その細部の小ささゆえファイバーが張り巡らされた空間にも機敏に入り込み、２）接触困難な固体ファイバーの表面にも粘着部位で接着し、３）その場で初めて活性部位が切断機能を発現する、よう線維に特化したテーラーメイド設計を推進した。
この結果、アルツハイマー病のアミロイドβ、透析アミロイドーシスのβ2ミクログロブリン、人間の病原ではないが線維化したラクトグロブリンについての効果を確認し、またより精度の高い検出測定法を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アミロイド分解能について、多くの測定実験を重ねている。生体物質の凝集体であることから、微妙な条件の違いによって結果が影響を受ける点では苦労はしている。一方、実際の生体内での機能確認のため、他大学医学部との共同研究にて新しいアミロイドーシスについての効能探索を開始した点は予定より早く進展している。トータルとしてはおおむね順調と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
高いアミロイド線維分解能を持つミニチュア酵素を実験的に得ること、およびその設計原理を解明し論理的設計を可能とするロードマップを確定する。実験的な設計指針としては、ペプチドの立体構造解析に基づき、[1]活性部位アミノ酸配置の最適化、[2]線維接着部位の性質および大きさの改変、[3]へリックス構造本体の安定化、を行う。設計→合成と精製→構造解析→機能測定→評価および再設計、のサイクルで改善を繰り返すことで、実験的に進化させることで高機能化を実現する。これにより得られたポジティブなデータのみならず、機能低下した場合のネガティブなデータも貴重な情報となるので、総合して最適アミノ酸配列設計の指針、すなわちどの部位がどう働いて機能を果たしているのかのマップを確定することとする。
最終年度では、設定したこのロードマップに基づいた合理設計を行い、それぞれのファクターが新規にデザインする際に本当に必要なものなのかを再確認するためのデザイン研究を進める。得られた高機能体について、次のステップとして、アルツハイマー病のアミロイド線維形成タンパク質であるアミロイドベータだけでなく、他の重篤なアミロイドーシスに関わるタンパク質に適用する。具体的にはＡＡアミロイドーシスや透析アミロイドーシスなど他のどれほど広い範囲のアミロイドーシスの治療に用いることができるのか、あるいはアルツハイマー病のみに特異的であるのか、を判明させる。
標的が明確化した後、実際に生体内に投与して効果があるのかどうか、副作用はないのか、この辺りが実際に治療薬として用いる際には最も重要となってくる。試験管内の単純な系だけでなく、生体内様の混合物や実際の生体モデルなどに用いて可能性を開拓していく。
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