2015 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病の病態形成機構における細胞内/外品質管理機構の役割の解明
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26290019
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
斉藤 貴志 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (90360552)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳老化 / アルツハイマー病 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）の病理病形成に関わる分子メカニズムを明らかにするために、申請者が開発した次世代型ADモデルマウス：APP knockin (KI)マウスを軸に、ネプリライシンン(NEP)、カルパスタチン(Cast)、コンディショナルAtg7(cAtg7)の各種欠損(KO)マウスとの交配を行った。既存のAPP過剰発現マウスを用いた過去の結果では、アミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積が、カルパインの活性化を引き起こし、その下流のp25/p35の活性化が鍵となり病理形成が加速するとする報告がなされてきたが、APP-KI x Cast-KOマウスの解析から、それらがartifactであることが示された（論文投稿中）。これにより、既存の結果を基にした、病理仮説を一部見直す必要が生じた。同様に、APP-KI x cAtg7-KOマウスの解析からも、APP過剰発現マウスとcAtg7-KOとの解析で得られていた神経細胞死の促進が認められないことから、その系での神経細胞死は、APP過剰発現に伴うartifactであると類推される。一方、APP-KI x cAtg7-KOでは、APP過剰発現系同様に、Aβの分泌抑制が認められていることから、オートファジーがAβの分泌に機構に何らかの関与があることは間違いないと考えられる。NEP欠損によるAβ病理の亢進は想定の通りだが、Aβ病理の亢進に伴って、蓄積するAβの亜種（Aβ3pE-x種：Aβ3位のグルタミン酸がピログルタミン酸に変換され毒性度が高い）の増加と連動することも明らかとなった。ピログルタミン酸の形成にはグルタミニルシクラーゼ(QC)の関与が示唆されており、今後、NEPとQCの関連性についても着目する必要がある。これらを包括的に遂行することで、当初の研究目的完遂に到達すると想定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画の沿っておおむね順調に進展している。マウスの交配種を得るのにも体外受精を組み入れることでマウス供給も順調であり、定期的なサンプルの取得が継続的に行えている。また、Aβ3pE-x種とその形成に関与するQCの役割を検討する必要が生じるなど、一連の病理形成に連動する新たな役者も見出されており、当初の想定からの拡大展開も必要となっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスの交配については、最終年度は主に加齢を行うことに集中して、新たな交配は殆ど行う必要はないだろう。一方で、経時的な、生化学的、免疫組織化学的、行動学的解析を継続し、最終年度内に完遂することを目標とする。また、Aβ3pE-x種とQCが、Aβによる神経炎症の主因である可能性があるため、細胞内/外の品質管理機構が神経炎症に与える役割についての視点も加えて解析を展開する必要があるだろう。他のプロジェクト（JSTさきがけ）における神経炎症に特化した解析の中で、インフラマソームで中心的に関与すると考えられたカスパーゼ1が、実はAPP-KIマウスの神経炎症の形成に関与していないことが明らかとなったため、これまでの概念とは異なる視点でアミロイド病理と神経炎症の関連性の解析を進める必要性があるだろう。
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[Journal Article] GPR3 modulation of the amyloid plaque burden and memory in Alzheimer’s disease.2015
Author(s)
Y. Huang, A. Skwarek-Maruszewska, K Horré, E Vandewyer, L. Wolfs, A. Snellinx, T. Saito, E. Radaelli, N. Corthout, A. C. Lo, L. Van Aerschot, Z. Callaerts-Vegh, D. Trabzuni, K. Bossers, J. Verhaagen, M. Ryten, S. Munck, R. D’Hooge, D.F. Swaab, J. Hardy, T.C. Saido, B. De Strooper and A. Thathiah
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Journal Title
Science Translational Medicine
Volume: 7
Pages: 309ra164
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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