2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation for role of intracellular/extracellulra quality control system in pathogenesis of Alzheimer's disease
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26290019
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
斉藤 貴志 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (90360552)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳老化 / アルツハイマー病 / モデルマウス / 蛋白質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)の病理形成に関わる分子メカニズムを明らかにするために、申請者が開発した次世代型ADモデルマウス：APP KIマウスを軸に、ネプリライシンン(NEP)、カルパスタチン(Cast)、コンディショナルAtg7(cAtg7)の各種欠損(KO)マウスとの交配を行った。Cast-KO x APP KIマウスの解析から、既存のAPP過剰発現マウスを用いた過去の結果の再現性が得られず、APP過剰発現マウスから得られたカルパインの活性化に伴うp25/p35の活性化に関連する結果は、Artifactsであることが示された（Journal of Neuroscienceに掲載）。APP過剰発現によるArtifactの可能性はcAtg7-KO x APP KIの解析でも同様でり、オートファジーがAβの分泌を制御している可能性は示せたが、cAtg-KOxAPP過剰発現マウスの解析結果の全てが再現されることはなかった（論文投稿中）。これらのことから、APP KIマウスの有用性がさらに高まった。一方、NEP-KOxAPP KIの解析から、NEP欠損により悪性Aβ亜種(Aβ3pE-x種)の増加を認めたが、Aβ3pE-x種の形成に関与すると報告されていたグルタミニルシクラーゼ(QC)の関与が全く認められず、Aβ3pE-x種形成機構に未知のメカニズムが関与していることが示された。これらの結果から類推するに、APP過剰発現系で得られていた結果は、多くの点で再現性が得られないだけでなく、APP KIマウスを用いることで新たな制御メカニズムが存在していることが示唆された。この切り口から、AD創薬のための新たな介入ポイントを見出せる可能性があり今後のさらなる解析が強く望まれる。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Tetraspanin 6: a pivotal protein of the Multiple Vesicular Body determining exosome release and lysosomal degradation of Amyloid Precursor protein fragments.2017
Author(s)
F.X. Guix, R. Sannerud, F. Berditchevski, A. Arranz, K. Horré, A. Snellinx, A. Thathiah, T. Saito, T Saido, R. Sundaresan, M. Overduin, S. Kumar-Singh, E. Radaelli, N. Corthout, J. Colombelli, S. Tosi, S. Munck, I.H. Salas,W. Annaert, B. De Strooper
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Journal Title
Molecular Neurodegeneration
Volume: 12
Pages: 25
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HMGB1, a pathogenic molecule that induces neurite degeneration via TLR4-MARCKS, is a potential therapeutic target for Alzheimer’s disease2016
Author(s)
K. Fujita, K. Motoki, K. Tagawa, X. Chen, H. Hama, K. Nakajima, H. Homma, T. Tamura, H. Watanabe, M. Katsuno, C. Matsumi, M. Kajikawa, T. Saito, T.C. Saido, G. Sobue, A. Miyawaki and H. Okazawa
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 31895
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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