Elucidation of motor control mechanism by D1 / D2 dopamine receptor conditionally expressing mice

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26290029
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 笹岡 俊邦 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50222005)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤澤 信義 新潟大学, 脳研究所, 助教 (50199311) ; 前田 宜俊 新潟大学, 脳研究所, 助教 (00754524) ; 小田 佳奈子 新潟大学, 脳研究所, 助教 (60708212) ; 佐藤 俊哉 北里大学, 医学部, 教授 (90359703) ; 大久保 直 北里大学, 医学部, 准教授 (10450719)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ドーパミン受容体 / パーキンソン病 / 大脳基底核回路 / 可逆的発現制御マウス / 運動制御 / 電気生理学的解析 / 学習記憶 / 運動学習

Outline of Annual Research Achievements

運動の制御やパーキンソン病の運動障害の理解に重要な役割を持つ大脳基底核神経回路である、Ｄ１ドーパミン受容体(D1R)を介する直接路およびＤ２ドーパミン受容体(D2R)を介する間接路の機能を理解するため、可逆的発現制御法を用いてD1RまたはD2Rを欠損させるD1RまたはD2Rノックダウン(KD)マウスを作製し、行動解析と電気生理学的解析を行った。
D1R KDマウスを用いて、D1Rを欠損させると自発運動量の減少を示した。in vivo基底核神経細胞の電気生理学的解析により、直接路神経の投射先である脚内核と、間接路神経の投射先である淡蒼球外節の活動を記録したところ、大脳皮質の電気刺激による運動指令は大脳基底核の３つの経路により基底核出力部(脚内核)に達し、正常では３相性（興奮－抑制－興奮）の神経活動として出力されるところ、D1R欠損の場合は抑制の消失が認められた。この結果から、D1Rを介する情報伝達は、「直接路」を通る信号の伝達と、運動の発現に不可欠であること、一方、大脳基底核の自発的神経活動は、D1R欠損状態であっても基底核出力部において変化しないことを見出した。この結果は「直接路」を通る信号の動的な伝達の減少がより本質的な変化であることを示した。また、ロタロッドによる運動学習試験、受動的回避試験による忌避学習と記憶の試験を行ったところ、成熟期のD1R KDマウスにDox投与でD1R欠損とすると、D1Rストレート欠損マウスよりも成績が低下し、Dox投与停止でD1R発現が回復すると、学習記憶の成績が回復したことから、成熟期にD1Rを介する直接路の情報伝達が、学習・記憶に重要であることが解った。
併せて、D1R KDマウスと同様の方法でD2R発現が調節可能なD2Rノックダウンマウスを作成しており、間接路に関する機能の理解のため、D1RKDマウスと同様の解析を行う予定である。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] イリノイ大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: イリノイ大学
• [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses. (2016)
  • Author(s): Kubo M, Nagashima R, Ohta E, Maekawa T, Isobe Y, Kurihara M, Eshima K, Iwabuchi K, Sasaoka T, Azuma S, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology Volume: 292 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.005.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nucleus accumbens dopamine D2-receptor expressing neurons control behavioral flexibility in a place discrimination task in the IntelliCage. (2016)
  • Author(s): Macpherson T, Morita M, Wang Y, Sasaoka T, Sawa A and Hikida T
  • Journal Title: Learning and Memory Volume: 23 Pages: 359-364
  • DOI: 10.1101/lm.042507.116.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dopamine D2L receptor is required for visual discrimination learning. (2016)
  • Author(s): Morita M, Wang Y, Sasaoka T, Okada K, Niwa M, Sawa A, Hikida T
  • Journal Title: Molecular Neuropsychiatry Volume: 2 Pages: 124-132
  • DOI: 10.1159/000447970
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endocytosis following dopamine D2 receptor activation is critical for neuronal activity and dendritic spine formation via Rabex-5/PDGFRβ signaling in striatopallidal medium spiny neurons. (2016)
  • Author(s): Shioda N, Yabuki Y, Wang Y, Uchigashima M, Hikida T, Sasaoka T, Mori H, Watanabe M, Sasahara M, Fukunaga K
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: Dec 6 Pages: -
  • DOI: 10.1038/mp.2016.200
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) regulates α-synuclein clearance in microglia. (2016)
  • Author(s): Maekawa T, Sasaoka T, Azuma S, Ichikawa T, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F.
  • Journal Title: BMC Neuroscience Volume: 17 Pages: 77
  • DOI: 10.1186/s12868-016-0315-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Dopamine D1 receptor-mediated transmission maintains information flow through the cortico-striato-entopeduncular direct pathway to release movements (2017)
  • Author(s): 笹岡 俊邦，佐藤 朝子，知見 聡美，大久保 直，前島 純，新井 慧，砂山 智子， 小田 佳奈子，酒井 清子，前田 宜俊，神保 幸弘，中尾 聡宏，佐藤 俊哉， 藤澤 信義，南部 篤
  • Organizer: 第94回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 静岡県浜松市 浜松アクトシティコングレスセンター
  • Year and Date: 2017-03-29 – 2017-03-29
• [Presentation] マーモセット卵巣のマウスへの移植と卵胞刺激ホルモン投与による移植卵巣の成熟 (2017)
  • Author(s): 前田宜俊, 中務 胞, 三輪美樹, 小田佳奈子, 藤澤信義, 夏目里恵, 中尾聡宏, 神保幸弘, 田中 稔, 山本美丘, 坪井広樹, 阿部光寿, 﨑村建司, 中村克樹, 笹岡俊邦
  • Organizer: 第6回 生理学研究所－霊長類研究所－新潟大学脳研究所 合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 新潟県新潟市 新潟大学脳研究所統合脳機能研究センター
  • Year and Date: 2017-03-09 – 2017-03-10
• [Presentation] Ｄ１/Ｄ２ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 阿部 学, 川村 名子, 中尾 聡宏, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 崎村 建司, 南部 篤
  • Organizer: 平成28年度先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
  • Place of Presentation: 滋賀県大津市 琵琶湖ホテル
  • Year and Date: 2017-02-06 – 2017-02-07
• [Presentation] Ｄ１ドーパミン受容体を介する神経伝達は運動情報の伝達と運動の発現に不可欠である (2016)
  • Author(s): 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 前島 純, 新井 慧, 砂山 智子, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 中尾 聡宏, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 横山 峯介, 南部 篤
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-11-30
• [Presentation] Ｄ１ドーパミン受容体を介する神経伝達は運動情報の伝達と運動の発現に不可欠である (2016)
  • Author(s): 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 前島 純, 新井 慧, 砂山 智子, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 馬川 恵梨子,佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 横山 峯介, 南部 篤
  • Organizer: 第57回 新潟生化学懇話会
  • Place of Presentation: 新潟県新潟市 新潟大学医歯学総合病院新潟医療人育成センター
  • Year and Date: 2016-06-25 – 2016-06-25
• [Presentation] ドーパミン受容体サブタイプD1R、D2R 遺伝子欠損マウスは３種類の行動解析課題でそれぞれ異なる表現型を示す (2016)
  • Author(s): )中村徹,佐藤朝子,木津川尚史,籾山俊彦,山森哲雄, 笹岡俊邦
  • Organizer: 第57回 新潟生化学懇話会
  • Place of Presentation: 新潟県新潟市 新潟大学医歯学総合病院新潟医療人育成センター
  • Year and Date: 2016-06-25 – 2016-06-25
• [Remarks] 新潟大学脳研究所概要2016
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/about/prbook/overview2016.html
• [Funded Workshop] 2016年 第39回日本神経科学大会シンポジウム「New understanding of dopaminergic functions in health and disease ドーパミン機能の新たな理解：正常と疾患」ICP2016-related symposia (2016)
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-07-21 – 2016-07-21
• [Funded Workshop] 第39回日本神経科学大会 サテライトシンンポジウム「大脳基底核の機能と疾患：基礎と臨床」 (2016)
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-07-19 – 2016-07-19