2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26290037
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | がん代謝 / RB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RBがん抑制遺伝子産物の不活性化は、大半の種類の腫瘍において、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁である。また、その帰結は、未分化性誘導、薬剤耐性出現、代謝リプログラミングや炎症の惹起など、従来知られた細胞周期制御の破綻では説明できない事象群であることが判ってきた。本研究では、RBの細胞周期制御以外の機能を探索するために我々が開発した実験系を用い、がん進展制御標的としての新規RB 不活性化シグナチャーを探索した。また、これまでの研究においてRBの新規標的として同定した遺伝子群のうち、メバロン酸経路関連遺伝子群、脂肪酸伸長・不飽和化酵素群、解糖系制御に関わるPGAM1,2が、RB不活性化によって誘導される未分化状態維持に必要な代謝フローの形成に関わることを見出しており、本計画では、この機構と臨床的意義を探索した。RB不活性化による脂質の構成の変化を観察し、脂肪酸の伸長・不飽和化に大きな影響が出ることが判明。その機構として、RBによるELOVL6とSCD1の転写制御が浮かび上がった。RBの不活性化による細胞の未分化性獲得に脂肪酸の伸長・不飽和化が重要な役割を果たすことも明らかになった。一方で、RBと解糖系の関係もより詳細に解析した。RBによってPGAM1,2が正に転写制御される機構が明らかになった。また、RBとPGAM1,2の関係が、筋分化や脂肪細胞への分化などにおいて必須であることも判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
まずRB不活性化によるメバロン酸経路の亢進は、コレステロールおよびその代謝物の合成を高め、おそらくこれらの代謝物の被酸化能によって細胞中の活性酸素のレベルを下げることが示唆された。Lipidome解析によって、RB不活性化が脂質の組成に与えるインパクトを観察した。RB不活性化は、脂肪酸伸長・不飽和化酵素群の発現亢進によって脂質の組成におおきな影響を与えることが示唆された。PGAM1,2は、RBによる解糖系制御を介在する最重要の分子であることが判明し、この遺伝子群の転写制御機構も明らかになった。PGAMはまたRBによる分化制御を介在することも明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、メバロン酸経路の亢進と活性酸素レベルの関係を解明すべく、酸化コレステロールの測定を行う。RBと脂肪酸伸長・不飽和化酵素群の関係は、RBによるELOVL6とSCD1の制御に依存する可能性が示唆されたので、生化学的、遺伝学的にこれを検証する。RB-PGAM経路の生物学的意義を探索するため、13Cフラックス解析によって、RBによる中心代謝制御の全容を解明する。
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[Journal Article] Undifferentiated state induced by Rb-p53 double inactivation in mouse thyroid neuroendocrine cells and embryonic fibroblasts.2015
Author(s)
Kitajima S, Kohno S, Kondo A, Sasaki N, Nishimoto Y, Li F, Mohammed SA, Muranaka H, Nagatani N, Suzuki M, Kido Y and Takahashi C.
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Journal Title
Stem Cells
Volume: 33
Pages: 1657-1669
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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