2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26290043
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
堺 隆一 北里大学, 医学部, 教授 (40215603)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / チロシンキナーゼ / 分子標的治療薬 / 薬剤感受性 / ＡＬＫ / ＳＨＰ２ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase)受容体キナーゼは神経芽腫の症例の一部で遺伝子の増幅や変異による活性化がみられるが、ALK遺伝子に異常がない症例でも、このキナーゼが神経芽腫の悪性化に関わることを示してきた。この機序を明らかにするため、神経芽腫におけるALKキナーゼに結合するチロシンリン酸化蛋白質の解析を進めた。前年までにALKと結合してそのエンドサイトーシスと分解に関わることを示した膜蛋白質Flotillin-1は、TNB-1細胞においてノックダウンにより発現量を下げると造腫瘍能が増す一方で、クリゾチニブやアレクチニブなどのＡＬＫ阻害剤に対する感受性も増すことを示した。またチロシンホスファターゼのSHP2は、以前より研究を進めていたShcCを介してALKと結合し、ALKによる悪性化シグナルを増強する方向に働くことを示した。ShcC-SHP2経路はErk1やSTAT3など下流分子の活性化を誘導することに加え、Srcキナーゼによっても制御を受けていることが示唆され、新しい治療標的になりうる可能性を考えている。また、ALK阻害剤は現在ALK遺伝子の変異を伴う症例にのみ用いられているが、ALK蛋白質の高発現はALKの活性化変異や遺伝子増幅の存在しない大多数の症例においてもその予後増悪因子であることが示されており、我々が見出したFlotillin-1やShcC-SHP2経路のバランスによって感受性を予測すればその適応を拡大できるのではないかと考え、in vivoの実験を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ALK受容体の安定化に関わることを示したFlotillin-1は、今年度の研究でALK阻害薬の感受性に関わることをin vitroで示すことができ、神経芽腫の治療におけるこの分子の重要性がさらに明確になった。また今年度から本格的に解析を始めたチロシンホスファターゼSHP2については、以前から解析を進め論文として報告してきたドッキング分子ShcCを介してALKと結合し、ALKのシグナルを正に制御し神経芽腫の悪性化に関わっていることを見出した。この2つの新規知見により、神経芽腫におけるALKシグナルを標的とした新規治療法への足掛かりを得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ShcC-SHP2経路はErk1やSTAT3など下流分子の活性化を誘導することに加え、Srcキナーゼによっても制御を受けていることが示唆され、新しい治療標的になりうる可能性を考えており、今後ヌードマウスを用いたin vivoの実験で、この経路の造腫瘍能や転移・浸潤における役割を明らかにしていく。またALK阻害剤の感受性に関わることを見出したFlotillin-1については、この分子の発現量から感受性を予測すれば、臨床の場においてALK阻害剤の適応をALKの遺伝子変異がない症例に拡大できることが期待できるため、マウスを用いたin vivoのモデルで確認する実験を進める。
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| Causes of Carryover |
実験計画に変更が生じ、抗体などタンパク質解析用試薬の一部を平成28年度に購入することにした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
タンパク質解析用試薬（抗体など）
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[Journal Article] Report of the Japan diabetes society/Japanese cancer association joint committee on diabetes and cancer, Second report.2016
Author(s)
Goto A, Noto H, Noda M, Ueki K, Kasuga M, Tajima N, Ohashi K, Sakai R, Tsugane S, Hamajima N, Tajima K, Imai K, Nakagama H
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 107
Pages: 369-371
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Recurrent neomorphic mutations of MTOR in central nervous system and testicular germ cell tumors may be targeted for therapy.2016
Author(s)
Ichimura K, Fukushima S, Totoki Y, Matsushita Y, Otsuka A, Tomiyama A, Asai A, Yokogami K, Takeshima H, Kawahara N, Takayama T, Yao M, Kato M, Nakamura H, Hama N, Sakai R, Ushijima T, Matsutani M, Shibata T, Nishikawa R et al (共著者50名中46番目)
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Journal Title
Acta Neuropathol
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Augmentation of invadopodia formation in temozolomide-resistant or adopted glioma is regulated by c-Jun terminal kinase-paxillin axis.2015
Author(s)
Ueno H, Tomiyama A, Yamaguchi H, Uekita T, Shirakihara T, Nakashima K, Otani N, Wada K, Sakai R, Arai H, Mori K
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 468
Pages: 240-247
DOI
Peer Reviewed
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