2017 Fiscal Year Annual Research Report
Biological roles of ALK-binding molecules in neuroblastoma
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26290043
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
堺 隆一 北里大学, 医学部, 教授 (40215603)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白木原 琢哉 北里大学, 医学部, 助教 (30548756)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / ALK / チロシンキナーゼ / チロシンリン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経芽腫細胞においてALKと結合するチロシンリン酸化蛋白質を質量分析により次々に同定して得られた蛋白質のうち、Flotillin-1（FLOT1）は神経芽腫においてはALKと選択的に結合し、エンドサイトーシスを介してALK蛋白質の分解に関わること、FLOT1の発現低下によりALK蛋白質の安定性が増すことが神経芽腫のがん化シグナルの増強に関わることを示した。実際、FLOT1の発現量の低いことが神経芽腫の予後不良と関わることも認められた。
また同じく質量分析でALKと結合することが示されたチロシンホスファターゼSHP2は、最近のゲノム解析で神経芽腫の数パーセントでALKと相補的に活性型変異が認められることが報告されており、これらの2つの蛋白質が協調して悪性化に関わるシグナルを伝える可能性について検討した。両者の結合はALKのチロシンキナーゼ活性に依存しており、ALKが活性化したNB39-nu細胞をクリゾチニブのようなALK阻害剤で処理すると、SHP2の540番と580番のチロシン残基でのリン酸化を抑制することを観察した。更にドッキング分子ShcCのノックダウンによりALKとShcCの結合が抑制されたことから、両者の結合がShcCを介していることが示唆された。Shp2ホスファターゼの阻害剤PHPS1の処理により、NB39-nu細胞のERK1/2の活性や、増殖能・運動能が低下した。以上の事よりSHP2とALKの相互作用が神経芽腫の進展に重要な役割を果たしていることが示唆された。
これらの結合分子により安定化して活性化したALKはin vitroで神経芽腫にALK阻害剤に対する感受性を誘導することから、臨床症例でもFLOT1の発現が低く、ShcC、Shp2の発現やリン酸化の高い症例では、ALK阻害剤への感受性が亢進して治療に有効である可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors by regulating p53-target selectivity in ALK-driven neuroblastomas2018
Author(s)
Makoto Miyazaki, Ryo Otomo, Yuko Matsushima-Hibiya, Hidenobu Suzuki, Ayana Nakajima, Arata Tomiyama, Koichi Ichimura, Koichi Matsuda, Toshiki Watanabe, Takahiro Ochiya, Hitoshi Nakagama, Ryuichi Sakai, Yoichi Taya, and Masato Enari
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Journal Title
Cell Death Discovery
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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