メンデリアンランダマイゼーション法を用いた糖尿病とがんの因果関係評価のための研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26290046
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 津金 昌一郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 社会と健康研究センター, センター長 (40179982)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩崎 基 国立研究開発法人国立がん研究センター, 社会と健康研究センター, 部長 (60392338) ; 後藤 温 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (80644822)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 疫学研究

Outline of Annual Research Achievements

平成28年度にがん症例（約2600人）のSNPタイピングが完了し、ケースコホートデザインでMendelian Randomization(MR)法による解析を行う予定である。平成27年度は、予備的解析としてコホートデザインでサブコホート約13,000人を対象とし、高血糖暴露（糖尿病既往の有無）に関連する29SNPsのリスクアレルの個数で作成したgenetic risk scoreを操作変数として、Mendelian Randomization法による糖尿病既往と全がん罹患リスクとの関連を解析した。その結果、推定値の95%信頼区間が広く、精緻な結果を得るためにはより多くのがん症例を対象とする必要があることが示唆された。先行研究では連続変数を曝露変数としてMendelian Randomization法が実施されることが多かったが、糖尿病既往の有無など2値変数が曝露変数の場合でも一般化モーメント法などの推定方法を用いれば実行可能であることが確認できた。
次に、高血糖曝露（空腹時血糖値、HbA1c）の全ゲノム関連解析(GWAS)を実施したが、新規SNPsは同定されなかった。しかし、GWASカタログに収載されたSNPsのうち、6個の空腹時血糖値に関連するSNPs、6個のHbA1cに関連するSNPsの再現性が確認された。これらのSNPsを主に用いて、MR法による高血糖曝露と全がん罹患リスクとの関連を検討する準備が整った。
加えて、インスリン分泌・抵抗性に関連するSNPsの検討のための予備的作業を行った。空腹時血糖値とC-peptide値の分析を終了し、これらの値からHOMA-IR、HOMA-Bを計算し、さらにDiabetes Trials Unit, University of Oxfordが提供するHOMA 2 Calculatorを用いて、HOMA2-%B、 HOMA2-IR・HOMA2-Sの計算を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成27年度の計画は、平成26年度に引き続き、SNPsを用いたMendeliran Randomization(MR)法による(1)糖尿病の有無、(2)高血糖曝露（HbA1cや空腹時血糖）、(3)インスリン分泌・抵抗性（C-peptide、HOMA2%B、HOMA2％Sなど）とがん罹患リスクの関連の検討を行うことである。
(1)コホートデザインでサブコホート約13,000人を対象とし、糖尿病既往の有無に関連する29SNPsのリスクアレルの個数で作成したgenetic risk scoreを操作変数として、Mendelian Randomization法による糖尿病既往と全がん罹患リスクとの関連を解析した。一般には連続変数を用いるが、本研究では2値変数を曝露変数とした解析を行う必要があり、工夫を要したが、一般化モーメント法などの推定方法を用いれば実行可能であることが確認できた。
(2)GWASカタログに収載された空腹時血糖値やHbA1cのSNPsの本研究対象者における再現性も検討し、Mendelian Randomization法による高血糖曝露（HbA1cや空腹時血糖）と全がん罹患リスクとの関連を検討する準備が整った。
(3)血糖値、C-peptide値を用いて、HOMA2%B、HOMA2％Sの計算を行い、予備的作業を終えた。
以上より、サンプル数を増やすためSNPタイピングが完了した後に本解析を行うこととなるが、SNPタイピング完了後には予定していた解析が直ちに実行できる状況となったことから、概ね順調に進捗していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

(1)平成27年度に引き続き、高血糖曝露に関連するSNPsを用いたMendelian Randomization法による高血糖曝露（糖尿病の有無、HbA1c、空腹時血糖）とがん罹患リスクの関連の検討を継続し、論文化を目指す。

(2)インスリン分泌・抵抗性に関連するSNPsを用いたMendelian Randomization法によるインスリン分泌・抵抗性（C-peptide、HOMA2%B、HOMA2%Sなど）とがん罹患リスクの関連の検討

先行するGWASによりインスリン分泌・抵抗性との関連が指摘されているSNPsについて、多目的コホート研究における再現性を確認する。同時にサブコホート約13,000人を対象としたGWASを行い、インスリン分泌・抵抗性に関連する新規SNPsの検討も行う。これらの検討によりMendelian Randomization法における操作変数の候補SNPsを絞り込む。サブコホートについてはゲノム網羅的SNP解析の結果から必要な情報を抽出し、インスリン分泌・抵抗性に関連するSNPsを用いたMendelian Randomization法によるインスリン分泌・抵抗性（C-peptide、HOMA2%B、HOMA2%Sなど、それぞれについて検討）とがん罹患リスクの関連を検討する。がん罹患は、全がん罹患および主要な部位別がん（胃、大腸、肺、前立腺、乳、肝、膵など）について検討する。

Causes of Carryover

がん症例数を増やして解析を行うために次年度も追加症例のSNPタイピングや検体測定を継続することが必要となったため、当初予定していた額より少額の支出となった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度に繰り越しとなった510,125円は、主にがん症例のSNPタイピングや検体測定費用に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] High hemoglobin A1c levels within the non‐diabetic range are associated with the risk of all cancers (2016)
  • Author(s): Goto A, Noda M, Sawada N, Kato M, Hidaka A, Mizoue T, Shimazu T, Yamaji T, Iwasaki M, Sasazuki S, Inoue M, Kadowaki T, Tsugane S
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 138 Pages: 1741, 1745
  • DOI: 10.1002/ijc.29917
  • Peer Reviewed / Open Access