2014 Fiscal Year Annual Research Report
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26290060
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究員 (60526060)
越川 信子 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究員 (90260249)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 分子標的治療 / がん / ドライバー遺伝子 / 遺伝子変異 / アルキル化剤 / ピロールイミダゾールポリアミド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNAに損傷を起こすアルキル化剤を特定の変異ドライバーがん遺伝子に送達させ、発現を抑制し、がん変異特異的に低濃度で強い抗がん活性を示す新規アルキル化剤の合成の技術と知見を利用し、がん細胞に細胞死のシグナルをONにするDNA損傷を誘導し、さらに細胞死を抑制している体細胞変異を伴うドライバーオンコジーンの発現を低下させることで効果的ながん細胞の死滅を導く新規アルキル化剤の研究を進め、抗がん剤をいち早く難治性がん患者に届けるため研究を進めている。KRASコドン12のG12DおよびG12V、NMYCの増幅、ALKの3532C>A変異、CIK3CAのE545K変異を認識する変異ドライバーがん遺伝子を標的とするアルキル化剤を合成し、それぞれで変異アレルを有するがん細胞株で強い細胞毒性（抗腫瘍効果）を得ることが出来、国際特許出願、論文発表、アメリカがん学会ミニシンポジウムでの2題の報告等の成果に結びつけた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
KRAS変異に対する標的アルキル化剤の開発が出来たことでドライバー遺伝子を標的にしたアルキル化剤が抗がん剤の候補として次々に合成できる可能性を得ることが出来た。そこで他のドライバー変異に対して同様の標的アルキル化剤を複数合成した。その結果、抗癌効果がドライバー変異を有するがん細胞株で強い傾向が確認でき、我々が提唱する新しいドライバー変異をアルキル化剤で標的にできるという概念と理論、その方法原理が実現可能であることPOC（概念実証）が、確認された。このことより本課題の根本的考え方が実証でき、抗がん治療薬としてのドライバー遺伝子を標的にしたアルキル化剤の開発に目途をつけることが出来た。このため、順調に進展しているといえる。ただし、一部のドライバー変異はがんの進展等に伴いもはやドライバーとして働いていない可能性や変異配列によっては化合物の合成が困難であることも確認されつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
抗癌薬剤の候補となる化合物を合成することには成功しているが、本研究助成の範囲内では創薬開発という時間と労力そして莫大な費用が掛かる開発研究を続けることは困難であるため、企業への導出や他の大型資金による援助に頼る方針で進めることとした。本課題ではPOCをさらに確認していく作業を進めることとしている。すなわち、点変異や増幅だけでなく、トランスロケーションやコーディング以外やアミノ酸変異を伴わないドライバー遺伝子のがん特異的な変異等を標的として代表的ながん関連遺伝子、たとえばp53などを標的とした化合物の合成に着手する。さらに化合物の誘導体群の合成を試みることにより、抗腫瘍効果を上げ、副作用を低減できる標的アルキル化剤の開発を進め、その構造の最適性のPOCの取得を進め、さらに多くの創薬開発に導出可能となるリード化合物候補の開発に着手する。
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| Causes of Carryover |
研究を促進するため研究補助員もしくは博士研究員の募集を行うこととした。募集を行ったところ、米国在住の台湾の博士取得者で米国のカリフォルニア大学バークレー校を卒業した有機合成とバイオインフォーマティクスの高度な知識と技術を有する優秀な人材が応募してくれた。このため、この人材を確保することと決定したが、海外からの受け入れのためビザ取得等の手続きに時間を要し、2015年の2月からの赴任となった。このため繰り越しを行い、繰り越し費用を27年度の人件費に使用することとした。素晴らしい人材が得られたことで研究が進展することが期待される。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
博士研究員として、来日いただいたJason Lin博士の雇用費用として繰越金を計上する計画である。またLin博士の研究遂行のための研究費（消耗品、旅費）としても使用を予定している。
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[Journal Article] Identification of a novel E-box binding PI polyamide inhibiting MYC-driven cell-proliferation.2015
Author(s)
Mishra R, Watanabe T, Kimura M, Koshikawa N, Ikeda M, Uekusa S, Kawashima H, Wang X, Igarashi J, Choudhury D, Grandori C, Kemp C, Ohira M, Verma N, Kobayashi Y, Takeuchi J, Koshinaga T, Nemoto N, Fukuda N, Soma M, Kusafuka T, Fujiwara K, Nagase H.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 106(4)
Pages: 421-429
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Inhibition of KRAS codon 12 mutants using a novel DNA-alkylating pyrrole–imidazole polyamide conjugate.2015
Author(s)
Hiraoka K, Inoue T, Taylor RD, Watanabe T, Koshikawa N, Hiroyuki Yoda H, Shinohara K, Takatori A, Sugimoto H, Maru Y, Denda T, Fujiwara K, Balmain A, Ozaki T, Bando T, Sugiyama H, Nagase H.
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Journal Title
Natature. Communications
Volume: 6
Pages: 6706
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Nr4a3, a possibile oncogenic factor for neuroblastoma associated with CpGi methylation within the third exon.2014
Author(s)
Uekusa S, Kawashima H, Sugito K, Yoshizawa S, Shinojima Y, Igarashi J, Ghosh S, Wang X, Fjiwara K, Ikeda T, Koshinaga T, Soma M and Nagase H.
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Journal Title
International Journal of Oncology
Volume: 44(5):
Pages: 1669-1677
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Inhibition of malignant phenotypes of human osteosarcoma cells by a gene silencer, a pyrrole-imidazole polyamide, which targets E-box.2014
Author(s)
Taniguchi M, Nakai Y, Ozaki T, Koshikawa N, Kojima T, Kataba M, Oguni A, Matsuda H, Yoshida Y, Tokuhashi Y, Fukuda N, Ueno T, Soma T, Nagase H.
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Journal Title
FEBS Open Bio
Volume: ４
Pages: 328–334
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A novel gene regulator, pyrrole-imidazole polyamide targeting ABCA1 gene increases cholesterol efflux from macrophages and plasma HDL concentration.2014
Author(s)
Tsunemi A, Ueno T, Fukuda N, Watanabe T, Tahira K, Haketa A, Hatanaka Y, Tanaka S, Matsumoto T, Matsumoto Y, Nagase H, Soma M.
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Journal Title
J Mol Med
Volume: 92(5)
Pages: 509-512
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of the human osteosarcoma cell migration and invasion by a gene silencer, Pyrrole-Imidazole polyamide, targeting to the human MMP9 NFkB binding site.2014
Author(s)
Kojima T, Wang X, Fujiwara K, Osakaa S, Yoshida Y, Osaka E, Taniguchi M, Ueno T, Fukuda N, Soma M, Tokuhashi Y and Nagase H.
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 37(9)
Pages: 1460-1405
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Pyrrole-imidazole polyamide targeted to break fusion sites in TMPRSS2 and ERG gene fusion represses prostate tumor growth.2014
Author(s)
Obinata D, Ito A, Fujiwara K, Takayama K, Ashikari D, Murata Y, Yamaguchi K, Urano T, Fujimura T, Fukuda N, Soma M, Watanabe T, Nagase H, Inoue S, Takahashi S.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 105(10)
Pages: 1272-1278
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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