Development of Alkylating PI polyamides targeting oncogenic driver gene mutations

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26290060
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究員 (60526060) ; 越川 信子 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 主席研究員 (90260249)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: がんドライバー遺伝子変異 / 変異遺伝子標的治療 / DNA配列認識化合物 / アルキル化剤 / マイナーグルーブバインダー / ピロールイミダゾールポリアミド / KRAS / 免疫チェックポイント阻害

Outline of Annual Research Achievements

本課題では、DNA副溝結合化合物（マイナーグルーブバインダー）ピロール・イミダゾールポリアミド（PIP）を利用してがんのドライバー変異特異的な抗癌アルキル化剤の開発研究を行った。
PIPは塩基配列特異的認識が可能で、様々な任意の二重鎖DNAに配列特異的に結合することが可能である。PIPは様々な機能性低分子との複合体（PDC）を形成でき、2016年はアルキル化剤のseco-CBIとの複合化合物によるドライバーオンコジーン変異を標的にした変異遺伝子発現阻害とDNA損傷誘導によるがん細胞特異的細胞死の誘導研究およびPIPを薬物送達技術として腫瘍取り込みや集積性、貯留性を向上させる研究に集中的に取り組み、MYCN、ALK、PIK3CA、RAFがん遺伝子の変異に対する化合物を検討した。またPIP化合物を腫瘍でより特異的に作用させるためにEPR効果様の腫瘍集積性を獲得させる研究も進めた。さらに、同PDC化合物のコンセプトで新規免疫チェックポイント阻害剤化合物の開発にも取り組みPD-1とCTLA-4パスウェイを同時に阻害する化合物を合成、特許出願を行った（特願2016-184892）。当初取り組んでいたKRAS変異に対する化合物（Nature Commun 2015）については、AMEDの援助で開発が進行、製薬企業への導出が進められている。また、PIPによる標的遺伝子発現抑制に関する研究では、前立腺がんに対するアンドロゲン転写抑制（Oncogene 2016）やミスマッチリペア遺伝子のDNAメチル化阻害化合物（ACS Omega 2016）の共同研究も進め、新たな抗癌治療法として報告した。
腫瘍への効率的な集積・貯留効果とドライバー遺伝子の発現抑制、細胞死誘導により、本新規合成化合物群が、今後、有望な候補化合物として臨床試験を行い、一日も早く難治がんの患者に福音をもたらすことを期待している。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UCSF(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: UCSF
• [Journal Article] Depletion of TFAP2E attenuates adriamycin-mediated apoptosis in human neuroblastoma cells. (2017)
  • Author(s): Hoshi R, Watanabe Y, Ishizuka Y, Hirano T, Nagasaki-Maeoka E, Yoshizawa S, Uekusa S, Kawashima H, Ohashi K, Sugito K, Fukuda N, Nagase H, Soma M, Ozaki T, Koshinaga T and Fujiwara K.
  • Journal Title: ONCOLOGY REPORTS Volume: 37 Pages: 2459-2464
  • DOI: doi: 10.3892/or.2017.5477.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting Oct1 genomic function inhibits androgen receptor signaling and castration-resistant prostate cancer growth (2016)
  • Author(s): Obinata D, Takayama K, Fujiwara K, Suzuki T, Tsutsumi S, Fukuda N, Nagase H, Fujimura T, Urano T, Homma Y, Aburatani H, Takahashi S and Inoue S.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 35 Pages: 6350-6358
  • DOI: doi:10.1038/onc.2016.171
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Double beta-alanine substitutions incorporated in 12-ring pyrrole-Imidazole Polyamides for lengthened DNA minor groove recognition. (2016)
  • Author(s): Watanabe T, Shinohara K, Shinozaki Y, Uekusa S, Wang X, Koshikawa N, Hiraoka K, Inoue T, Lin J, Bando T, Sugiyama H and Nagase H
  • Journal Title: Advanced Techniques in Biology & Medicine. Volume: 4 Pages: 175
  • DOI: doi:10.4172/2379-1764.1000175.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Unfavorable neuroblastoma prognostic factor NLRR2 inhibits cell differentiation by transcriptional induction through JNK pathway (2016)
  • Author(s): Sheikh A, Takatori A, Hossain MS, Hasan MK, Tagawa M, Nagase H, Nakagawara A
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 107 Pages: 1223-32.
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Binding Targets of a Pyrrole-Imidazole Polyamide KR12 in the LS180 Colorectal Cancer Genome. (2016)
  • Author(s): Lin J, Hiraoka K, Watanabe T, Kuo T, Shinozaki Y, Takatori A, Koshikawa N, Chandran A, Otsuki J, Sugiyama H, Horton P and Nagase H.
  • Journal Title: Plos One Volume: 11 Pages: e0165581
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0165581
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of DNA methylation at the MLH1 promoter region using pyrrole-imidazole polyamide. (2016)
  • Author(s): 159.Shinohara K, Yoda N, Takane K, Watanabe T, Fukuyo M, Fujiwara K, Kita K, Nagase H, Nemoto T, Kaneda A.
  • Journal Title: ACS Omega Volume: １ Pages: 1164-1172
  • DOI: DOI: 10.1021/acsomega.6b00229
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ・Pyrrole-imidazole polyamide conjugates targeting the cancer genome (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 平成28年度 日本大学学部連携研究推進シンポジウム新規バイオ医療ピロール・イミダゾール（ＰＩ）ポリアミドの創薬開発 国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都千代田区
  • Year and Date: 2017-02-24 – 2017-02-24
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ・MYCN遺伝子を標的としたPIポリアミドDNAアルキル化剤の抗腫瘍活性と安全性 (2016)
  • Author(s): 高取敦志、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、越川信子、若菜茂晴、永瀬浩喜
  • Organizer: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京都品川
  • Year and Date: 2016-12-15 – 2016-12-17
• [Presentation] Chem-seq:identifying genomic binding sites of a pyrrole-imidazole polyamide by nxt-generation sequencing (2016)
  • Author(s): Lin Jason,Hiraoka Kiriko,Watanabe takayoshi,kuo Tony, Shinozaki Yoshinao,Takatori Atsushi,Koshikawa Nobuko,Otsuki Joe,Sugiyama Hiroshi,Horton Paul,Nagase Hiroki
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] ・Comprehensive genetic analysis for the anticancer activity of a novel alkylating targeting KRAS mutation (2016)
  • Author(s): 平岡桐子、Lin Jason、阿久澤夏樹、井上貴博、養田裕行、Krishnamurty Sakthise、渡部隆義、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Pyrrole-Imidazole polyamide conjugates targeting the cancer genome (2016)
  • Author(s): Hiroki Nagase, Atsushi Takatori Takayoshi Watanabe, Nobuko Koshikawa, Kiriko Hiraoka, Takahiro Inoue, Hiroyuki Yoda, Jason Lin, Yoshinao Shinozaki, Krishnamurthy Sakthisri, Nina Matsuo, Asuka Hattori
  • Organizer: 第８９回 日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • Invited
• [Presentation] Novel Alkylating Agent Targeting KRAS mutation AMEDプロジェクト研究成果の発表 (2016)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: バイオインターナショナルコンベンション
  • Place of Presentation: アメリカ・サンフランシスコ
  • Year and Date: 2016-06-06 – 2016-06-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ・ピロールイミダゾールポリアミドによる大腸がんドライバー遺伝子標的治療薬の開発 (2016)
  • Author(s): 永瀬浩喜、越川信子
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 大分県別府市
  • Year and Date: 2016-05-31 – 2016-06-01
• [Presentation] ・Mutated cancer cell-specific cell death activity of alkylating Pyrrole-Imidazole polyamide conjugates targeting a variety of oncogenic driver gene mutations (2016)
  • Author(s): Hiroki Nagase, Kiriko Hiraoka, Takahiro Inoue, Hiroyuki Yoda, Krishnamurthy Sakthisri, Jason Lin, Takayoshi Watanabe, Nobuko Koshikawa, Atsushi Takatori
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • Place of Presentation: ニューオリンズ 米国
  • Year and Date: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research
• [Book] がんのエピジェネティクス研究の進歩 (2016)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 臨床免疫・アレルギー科
• [Remarks] 千葉県がんセンター研究所
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/
• [Remarks] Chiba Cancer Center Research Institute
  • URL: https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規アルキル化剤 (2016)
  • Inventor(s): 永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
  • Industrial Property Rights Holder: 千葉県
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2016-184892
  • Filing Date: 2016-09-21