2016 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding for Alzheimer's disease pathogenesis and the development of novel target for therapy
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26293010
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
鈴木 利治 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80179233)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 神経変性疾患 / アミロイドβ / X11L |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、アルツハイマー病(AD)の発症機構を解明する目的で、（１）アダプター分子X11およびX11-like/X11Lの神経機能に果たす役割と、（２）APPと協調的代謝を受けるAlcadeinとAD発症に関わる役割を解析した。（１）これまでに研究代表者は、X11/X11LはAPPおよびAlcadeinのセクレターゼによる代謝を制御し、神経毒性を示すアミロイドβペプチド（Ａβ）の生成を抑制する事を解明してきた。本研究でX11/X11LはAPPの作用してAβ産生を制御するだけでなく、Aβオリゴマー(AβO)の標的である、シナプスタンパク質のスパインにおける膜局在も制御する可能性を見いだした。X11/X11Lの二重遺伝子破壊マウス(X11/X11L-DKO)では、神経樹状突起スパインのシナプス形成部の膜タンパク質は変化しないが、シナプス外の膜タンパク質量が変化した。シナプス形成部からの刺激はシナプス外刺激により制御される報告があるため、アルツハイマー病ではX11/X11Lのリン酸化制御不良等による機能低下がシナプス外刺激による細胞内シグナル伝達系の制御を脆弱化させ、Aβによる神経毒性が発現されやすい状態にする可能性が示唆された。（２）AlcadeinはAPPと協調的な代謝制御を受けるため、その切断変化の状況はAPPの代謝を反映する（APP由来の神経毒性を示すAβが凝集・沈着により正確に測定できない）。そこで、Alcadeinの切断が変化する細胞条件を検討して、APPが神経毒性を示すAβ42を生成する条件との相関性を解析した。Aβ42に相当するてp3-Alc分子種を同定し、細胞の膜脂質組成の変化がp3-Alcの産生分子種を変化させる事を実証した。これらの解析は、原因遺伝子の変異に依存しない孤発性の発症に関わる可能性がありADマウスモデルで検証を行っている。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Facilitation of brain mitochondrial activity by 5-aminolevulinic acid in a mouse model of Alzheimer's disease2016
Author(s)
Omori C, Motodate R, Shiraki Y, Chiba K, Sobu Y, Kimura A, Nakaya T, Kondo H, Kurumiya S, Tanaka T, Yamamoto K, Nakajima M, Suzuki T, Hata S
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Journal Title
Nutrient Neuroscience
Volume: Jun22
Pages: 1-9
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Specific triazine herbicides induce amyloid β42 production.2016
Author(s)
Portlius E, Durieu E, Bodin M, Cam M, Pannee J, Leuxe C, Mabondzo A, Oumata N, Galons H, Lee J-Y, Chang Y-T, Stuber K, Koch P, Fontanine G, Potier M, Manouspoulou A, Garbis S, Covaci A, VanDam D, De Deyn P, Karg F, Flajolet M, Omori C, Hata S, Suzuki T, Blennow K, Zetteberg H, and Meijer L.
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Journal Title
Journal of Alzheimer's Disease
Volume: 54
Pages: 1593-12605
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Altered Cortical Dynamics and Cognitive Function upon Haploinsufficiency of the Autism Linked Excitatory Synaptic Suppressor MDGA22016
Author(s)
Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Chan AW, Kishimoto Y, Murayama C, Kurinhara N, Tada A, Ge Y, Yan R, LeDue JM, Matsumoto H, Kiyonari H, Kirino Y, Matsuzaki F, Suzuki T, Murphy TH, Wang YT, Yamamoto T, Craig AM.
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Journal Title
Neuron
Volume: 91
Pages: 1052-1068
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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