2014 Fiscal Year Annual Research Report
脳内中枢時計を標的とした生体リズム調整薬の開発：現代型不眠症・生活習慣病への挑戦
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26293013
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
土居 雅夫 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (20432578)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 概日時計 / GPCR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体時計Biological Clockは、地球の自転にともなう昼夜の規則正しい変動に基づき形成された、生命にとって最も根源的な「時間」の仕組みである。本研究では、生体リズムの異常によって生じる不眠症や生活習慣病の根本的な是正をめざし、中枢時計を標的とした中枢リズム調整薬の開発に取り組んでいる。当研究課題に対し、研究代表者はごく最近、生体リズムの最高位中枢として機能する視交叉上核ニューロンにおいてリズム調節能を有するオーファンGPCRを同定することに成功した（土居ら, 未発表）。GPCRは薬理学上最も重要でかつ効率のよいターゲットとして知られる分子群であり、そのリガンドを同定することは、これまで誰も知らなかった新たな生理機能の発見やその制御機構の解明につながる重要な研究である。オーファンGPCRのリガンド探索には未だ定法がなく、既存の方法論を用いて多くの研究者が精力的に探索を行ったにもかかわらず、いまだに非常に多くの受容体がリガンド不明（オーファン）のまま残されている。このような中、我々は初年度の研究計画を実施した結果、目的の受容体がリガンド非依存性の基礎活性を有するオーファンGPCRであることを明らかにした。興味深いことに、その活性は特定の細胞系においてのみ観察される。したがって、この細胞系を用いてリガンドアッセイ法を至適化することにより、リガンドスクリーニングを実施することができると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オーファンGPCRのリガンドを同定するためには、受容体機能をとらえるための簡便なアッセイ系を樹立することが非常に重要である。このような中、我々は独自の工夫によって目的のオーファン受容体がリガンド非依存性の基礎活性を有することを明らかにすることができた。本系を利用すれば効率の良い安定なリガンド探索系を樹立することが可能であり、本研究の最終目標へ向けて非常に大きな一歩を踏み出すことができたと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在得られつつあるリガンドアッセイ系を更に至適化し、目的のオーファン受容体に対するリガンドの検索を実施する。
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[Journal Article] 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms in human aldosterone-producing adenoma2015
Author(s)
Konosu-Fukaya S, Nakamura Y, Satoh F, Ono Y, Felizola SJ, Ise K, Maekawa T, Takeda K, Katsu K, Fujishima F, Kasajima A, Watanabe M, Arai Y, Gomez-Sanchez EP, Gomez-Sanchez CE, Doi M, Okamura H, and Sasano H
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Journal Title
Mol. Cell. Endocrinol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Steroidogenic enzymes, their related transcription factors and nuclear receptors in human sebaceous glands under normal and pathological conditions2014
Author(s)
Azmahani A, Nakamura Y, Felizola SJ, Ozawa Y, Ise K, Inoue T, McNamara KM, Doi M, Okamura H, Zouboulis CC, Aiba S, and Sasano H
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Journal Title
J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
Volume: 144
Pages: 268-279
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Isoform-specific monoclonal antibodies against 3 ß -hydroxysteroid dehydrogenase/ isomerase family provide markers for subclassification of human primary aldosteronism.2014
Author(s)
Doi M, Satoh F, Maekawa T, Nakamura Y, Fustin JM, Tainaka M, Hotta Y, Takahashi Y, Morimoto R, Takase K, Ito S, Sasano H, and Okamura H
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Journal Title
J. Clin. Endocrinol. Metab.
Volume: 99
Pages: E257–E262
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Immunolocalization of murine type VI 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase in the adrenal gland, testis, skin, and placenta2014
Author(s)
Yamamura K, Doi M, Hayashi H, Ota T, Murai I, Hotta Y, Komatsu R, and Okamura H
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Journal Title
Mol. Cell. Endocrinol.
Volume: 382
Pages: 131-138
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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