2015 Fiscal Year Annual Research Report
脳内中枢時計を標的とした生体リズム調整薬の開発：現代型不眠症・生活習慣病への挑戦
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26293013
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
土居 雅夫 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (20432578)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 概日時計 / GPCR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、現代型不眠症治療・生活習慣病改善を目的とした生体リズム調整薬の開発を目指し、当初の研究計画にしたがって研究を進めた結果、生体リズムの最高位中枢として機能する視交叉上核ニューロンにおいて生体リズム調節能を有するオーファンG蛋白質共役型受容体分子Gpr176を見つけることができた（Doi et al., Nat Commun, 2016）。本研究の調査の結果、このオーファン受容体分子Gpr176はアゴニスト非依存的な基礎活性を有し、Gzという特殊なG蛋白質を介してcAMPシグナルを抑制することがわかった。生体リズム調整薬の開発に向け、Gpr176-Gz系を標的とした今後の創薬研究の展開が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画にしたがって研究を進めた結果、生体リズムの最高位中枢として機能する視交叉上核ニューロンにおいて生体リズム調節能をもつ新規のオーファンG蛋白質共役受容体Gpr176を同定し、それを英文論文にまとめることができた（Doi et al., Nat Commun, 2016）。研究は順当に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
オーファンGPCRのリガンド検索にはその応答性を確実にとらえるためのリガンドアッセイ法の樹立が重要である。研究代表者らは前年度までに、今回のターゲットとなるオーファン受容体分子が三量体G蛋白質のうちでもGzという特殊なGαサブユニットと共役することを明らかにし、その情報をもとに独自の至適化されたリガンドアッセイ系を構築した。今後は、最終年度にむけ、このアッセ系を用いて当該受容体分子に対するサロゲートリガンドの探索を行う計画である。
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[Journal Article] Gpr176 is a Gz-linked orphan G-protein-coupled receptor that sets the pace of circadian behaviour.2016
Author(s)
Doi M, Murai I, Kunisue S, Setsu G, Uchio N, Tanaka R, Kobayashi S, Shimatani H, Hayashi H, Chao HW, Nakagawa Y, Takahashi Y, Hotta Y, Yasunaga J, Matsuoka M, Hastings MH, Kiyonari H, and Okamura H
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 7
Pages: 10583
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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