2016 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of ROS-sensitive TRP channels in generation and prolongation of pain and dysesthesia
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26293019
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中川 貴之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30303845)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金子 周司 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60177516)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 痛み / しびれ / TRPチャネル / 活性酸素種 / 感覚神経 / 末梢神経障害 / 末梢血流障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに白金系抗がん剤オキサリプラチンの急性末梢神経障害の発症機構として、代謝物oxalateがプロリン水酸化酵素（PHD）を抑制することにより、TRPA1 Pro394の水酸化が抑制され、その結果、活性酸素種（ROS）に対するTRPA1の感受性が増強することを明らかにしてきたが、本年度の検討により、通常は冷感受性を示さないhTRPA1が、オキサリプラチン、PHD阻害薬あるいはPro394の変異によりPro水酸化が抑制されると、冷刺激（25℃→16℃）に対して感受性を示すことを見だした。この応答は、冷刺激によりミトコンドリアより産生されるROSを、Pro394水酸化抑制により過敏化したヒトTRPA1が感受するという間接的な経路であり、長年にわたり議論されてきたhTRPA1の冷感受性の分子機構について初めて明らかにすることができた。
また、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデルを用いTRPA1の関与を検討した。その結果、糖尿病発症早期には後肢血流量の低下とともに冷過敏応答が認められたが、TRPA1遺伝子欠損（KO）マウスでは冷過敏応答が消失した。この時点で、TRPA1アゴニスト足底内投与による疼痛様行動の増強が認められたのに対し、後根神経節におけるTRPA1 mRNA発現量に変化は認められなかった。一方、血管拡張薬により末梢血流を改善すると、TRPA1過敏応答が消失したことから、糖尿病発症早期の冷過敏応答には末梢血流障害に基づくTRPA1の過敏化が関与すると考えられた。
また、H2O2誘発膀胱炎モデルを用いて、TRPA1の関与を検討したところ、TRPA1-KOマウスでは膀胱炎初期の排尿回数の増加が減少した。また、後根神経節ではなく、膀胱組織におけるTRPA1 mRNA発現量が顕著に増加することを見だした。一方、膀胱組織の炎症所見に変化は認められなかった。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Remarks |
Nat Commun 7:12840 (2016)：マスコミ報道（京都新聞9月16日25面、産経新聞9月21日23面、朝日新聞10月13日19面 他にて報道）
Sci Rep 6: 23261 (2016)：マスコミ報道（京都新聞3月18日25面、産経新聞3月18日夕刊 10面、毎日新聞3月26日30面に掲載、共同通信社、J-CASTニュース他に掲載）
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Research Products
(37 results)
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[Journal Article] A rat long-lasting cystitis model induced by intravesical injection of hydrogen peroxide.2017
Author(s)
Dogishi K, Okamoto K, Majima T, Konishi-Shiotsu S, Homan T, Kodera M, Oyama S, Oyama T, Shirakawa H, Yoshimura N, Nakagawa T, Kaneko S
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Journal Title
Physiological Reports
Volume: 5
Pages: e13127
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS.2016
Author(s)
Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 7
Pages: 12840
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Hypoxia-induced sensitization of TRPA1 to reactive oxygen species causes painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice2016
Author(s)
Nakagawa T, So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Matsubara K, Mori Y, Kaneko S
Organizer
16th World Congress on Pain
Place of Presentation
横浜市
Year and Date
2016-09-26 – 2016-09-30
Int'l Joint Research
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[Presentation] The effects of frozen glove and sock on paclitaxel-induced peripheral neuropathy among breast cancer patients: matched case-control study: a self controlled clinical trial2016
Author(s)
Hanai A, Ishiguro H, Sozu T, Tsuda M, Nakagawa T, Imai S, Hamabe Y, Toi M, Arai H, Tsuboyama T
Organizer
ASCO Annual Meeting 2016
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
2016-07-03 – 2016-07-07
Int'l Joint Research
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