2016 Fiscal Year Annual Research Report
Research on the molecular basis of conformational dynamics of oncogene product Ras for application to the development of its specific inhibitors
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26293026
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
島 扶美 神戸大学, 学内共同利用施設等, 教授 (60335445)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 篤幸 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00753906)
田中 成典 神戸大学, その他の研究科, 教授 (10379480)
熊坂 崇 公益財団法人高輝度光科学研究センター, その他部局等, 研究員 (30291066)
片岡 徹 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40144472)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 医薬分子設計 / がん遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
H-Ras-GTPのState 1-2間の構造遷移を、ターゲット（目標構造）を設定するPaCS-MD法を用いて解析するとともに、MDシミュレーションにより得られた結果を用いて、構造変形に伴うH-Ras周囲の水分子を含む水素結合ネットワークに対するエントロピーの動的変化の解析も行った。出発構造・ゴール構造であるState 1、State 2に加え、中間構造（実験値：結晶構造）を加えることにより、State 1からState 2への遷移が初めて可能となったが、逆方向への遷移については確認することができなかった。
また、昨年度までに明らかにしたHAG法による結晶中でのState 2からState 1への構造遷移メカニズムの解析結果について、研究成果としてSci. Rep.誌に発表した。HAG法以外の結晶中での構造遷移を誘発する手法としてpH変化法を確立した。この手法では、H-Ras分子内に存在するMgイオンと結晶中に存在するCaイオンの濃度変化により構造遷移が促進あるいは阻害されることが明らかになった。さらに、グルタルアルデヒドを用いた結晶の架橋により、構造遷移時に生じやすい結晶性の悪化が若干抑えられることが判明した。この結晶を用いて、低分子化合物の浸漬実験を行った結果、一部の化合物については結合が確認されたが、架橋によって薬剤結合ポケットの一部が塞がれている様子も観察された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Integrin-α10 dependency identifies RAC and RICTOR as therapeutic targets in high-grade myxofibrosarcoma.2016
Author(s)
Okada T, Lee AY, Qin LX, Agaram N, Mimae T, Shen Y, O'Connor R, López-Lago MA, Craig A, Miller ML, Agius P, Molinelli E, Socci ND, Crago AM, Shima F, Sander C, Singer S.
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Journal Title
Cancer Discov.
Volume: 6
Pages: 1148-1165
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Molecular Mechanism for Conformational Dynamics of Ras·GTP Elucidated from In-Situ Structural Transition in Crystal.2016
Author(s)
Matsumoto S, Miyano N, Baba S, Liao J, Kawamura T, Tsuda C, Takeda A, Yamamoto M, Kumasaka T, Kataoka T, Shima F.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
