2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors Effective for Non-Small Cell Lung Cancer Resistant to Gefitinib
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26293028
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
岩尾 正倫 長崎大学, 工学研究科, 教授 (00100892)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石橋 郁人 長崎大学, 水産・環境科学総合研究科 (水産), 教授 (10192486)
福田 勉 長崎大学, 工学研究科, 助教 (80295097)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 非小細胞肺がん / EGFR-TKI / L858R/T790M / L858R/T790M/C797S / ゲフィチニブ / オシメルチニブ / ラメラリン / アザアメラリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題研究の進行中にゲフィチニブ耐性 (EGFR-L858R/T790M 変異) 非小細胞肺がんに有効な第三世代EGFR-TKIオシメルチニブ（AZD9291）が米国FDAにより認可された。一方、オシメルチニブに対しても耐性を示す三重変異EGFR-L858R/T790M/C797Sを持つ非小細胞肺がんが新たに報告された。このような背景の下、以下の研究を行った。
① 新規に合成した6種のアザラメラリンNアナローグについて、野生型 EGFR-WT 及び耐性変異EGFR-L858R/T790Mに対する酵素レベルでのキナーゼ阻害活性評価を行なった。その結果、アザラメラリン類は相当する置換様式を持つラメラリン類に比較して、より強い阻害活性を示すことが明らかになった。また、アザラメラリン類はラメラリン類と同様にWTに比較してT790M/L858Rに対して阻害選択性を示した。
② 酵素レベルで高活性を示したラメラリン類及びアザラメラリン類について、細胞レベルでの有意性を検証するために、EGFR遺伝子導入BaF3細胞を用いた活性評価を行なった。実験には、二重変異EGFR (L858R/T790M及びexon19 del/T790M) 並びに三重変異EGFR (L858R/T790M/C797S及びexon19 del/T790M/C797S) を遺伝子導入したBaF3細胞を用いた。その結果、ラメラリン類及びアザラメラリン類は、二重変異EGFR導入BaF3細胞に対して増殖抑制活性は示したが、増殖抑制にはEGFR以外のオフターゲットの阻害が関与していることが示唆された。一方、三重変異EGFR導入BaF3細胞に対して、これらの化合物はオシメルチニブを上回る顕著な増殖抑制活性を示した。また、増殖抑制にはEGFR阻害が関与していることも明らかになった。
以上の研究結果は、今回創出した化合物群が、現在有効な治療薬のない三重変異EGFRをもつオシメルチニブ耐性非小細胞肺がん治療薬開発のためのリード化合物となり得ることを示している（特許出願済み）。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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