2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of molecular mechanism of drug-induced lung fibrosis and development of strategy to predict and prevent the fibrosis
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26293033
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
高野 幹久 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 教授 (20211336)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬剤性肺線維症 / 肺胞上皮Ⅱ型細胞 / 上皮間葉転換 / マイクロRNA / ケルセチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤性の肺線維症は抗がん剤など多様な薬物によって引き起こされるが、その機構解析は遅れている。近年、線維化の原因として肺胞上皮Ⅱ型細胞の筋線維芽細胞への転換（上皮間葉転換（EMT））が注目されている。本研究では、肺胞上皮細胞を用い、薬物によるEMT誘発の分子機構の解明とそれを検出するためのバイオマーカーを明らかにすることを第一の目的とする。次に、予防法の開発に向け、EMTを抑制しうる化合物を探索・同定することを第二の目的とする。平成29年度の成果は以下の通りである。
１）ヒト由来A549細胞をメトトレキサート（MTX）で処置し、その培養上清を透析してMTXを除去したConditioned Medium (CM-MTX)は、A549細胞にEMT様の変化を誘発する。しかし、細胞をMTXで処置する際に葉酸を併用したところ、CMによるEMT誘発は観察されなかった。さらに、CM-MTXによるEMT誘発効果も葉酸により抑制された。従って、葉酸はMTX誘発性肺障害の防御に有用である可能性が示唆された。
２）前年度、ラット由来肺胞上皮細胞において、miR-34aの上昇がEMT誘発に関与する可能性を明らかにした。今年度はさらにヒト由来細胞において、ブレオマイシン（BLM）およびMTX処置によって共通してmiR-484が50％以下に減少することを見出した。miR-484のバイオマーカーとしての可能性やEMTとの関連性について、現在さらに検討を進めている。
３）TGF-β1、BLMによるEMT誘発に対するケルセチンの防御効果についてさらに解析を進め、ケルセチンはリン酸化Smad2の上昇を抑制すること、またEMT抑制効果との関係は現在のところ明確でないが、TGF-β1、BLMによるROS産生も抑制することを見出した。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Effect of COA-Cl on transforming growth factor-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in RLE/Abca3 cells.2017
Author(s)
Kawami, M., Deguchi, J., Yumoto, R., Sakakibara, N., Tsukamoto, I., Konishi,R., Takano, M.
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Journal Title
Drug Metabolism and Pharmacokinetics
Volume: 32
Pages: 224-227
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Current progress toward a better understanding of drug disposition within the lungs: summary proceedings of the 1st Workshop on Drug Transporters in the Lungs.2017
Author(s)
Ehrhardt, C., Backman, P, Couet, W., Edwards, C, Forbes, B., Friden, M., Gumbleton, M., Hosoya, K., Kato, Y., Nakanishi, T., Takano, M., Terasaki, T. and Yumoto, R.
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Journal Title
Journal of Pharmaceutical Sciences
Volume: 106
Pages: 2234-2244
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Effect of Curcuma comosa extracts on the functions of peptide transporter and P-glycoprotein in intestinal epithelial cell.2017
Author(s)
Kawami, M., Yamada, Y., Toshimori, F., Issarachot, O., Junyaprasert, V.B., Yumoto, R., Takano, M.
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Journal Title
Pharmazie
Volume: 72
Pages: 123-127
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cobalt chloride induces expression and function of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) in human renal proximal tubular epithelial cell line HK-2.2017
Author(s)
Nishihashi, K., Kawashima, K., Nomura, T., Urakami-Takebayashi, Y., Miyazaki, M., Takano, M., Nagai, J.
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 40
Pages: 82-87
DOI
Peer Reviewed
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