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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Chronic Treatment of Hematopoietic PGD Synthase Inhibitor Improves Skeletal Muscle Function and Cardiac Function in DMD

Research Project

Project/Area Number 26293051
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

有竹 浩介  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (70390804)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 永田 奈々恵  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (80390805)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsデュシェンヌ型筋ジストロフィー / プロスタグランジンD合成酵素 / 拡張型心筋症
Outline of Annual Research Achievements

Duchenne 型筋ジストロフィー(DMD)患者の多くは、10歳代から心筋(左室)収縮能の低下を認め、慢性心不全の経過をたどる。従って、DMD患者の心機能の低下を減速することは重要である。これまでに、DMDモデル動物 (mdxマウス)の傷害筋やその周囲に集積した細胞で造血器型プロスタグランジンD合成酵素 (HPGDS)の発現が亢進し、mdxマウスにHPGDS阻害薬を投与すると病態進行を有意に減速できることを証明した。本年度は、HPGDS阻害薬の心機能低下に及ぼす作用を調べた。mdxマウスに甲状腺ホルモン(T3)を2週間以上投与すると拡張型心筋症を発症する。ここにHPGDS阻害薬を2週間以上投与して、心筋症に及ぼす効果を調べた。評価には、血液生化学、超音波エコーによる心機能検査、組織学的に行った。Mdx マウスにT3を2 mg/kgの用量で1日1回、2週間、皮下投与すると、対照のmdxマウスに比べて、心重量の増加、血中心筋炎症マーカー (Cardiac Troponin I) の増加、心機能 (左室内径短縮率; FS,と左室駆出率; EF) の低下、心臓の線維化が認められた。この時、心臓のHPGDS、シクロオキシゲナーゼ、 PGD2受容体 (DP1とDP2)それぞれのmRNAの発現量が対照に比べて有意に増加していた。さらに、免疫組織化学的解析の結果、HPGDSは主として、心組織中に浸潤した肥満細胞に発現していることが判明した。このT3の持続的な投与で、PGD2産生に関わる遺伝子の発現増加を伴って発症する心筋症モデルマウスにHPGDS阻害薬をT3投与開始から2週間持続的に投与すると、血中Cardiac Troponin Iの低下、心機能低下 (FSとEF値の低下)、心筋の線維化をいずれも有意に抑制することが判明した。さらに、死亡率も有意に低下した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2016

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Prostaglandin D2 Attenuates Bleomycin-Induced Lung Inflammation and Pulmonary Fibrosis.2016

    • Author(s)
      Kida T, Ayabe S, Omori K, Nakamura T, Maehara T, Aritake K, Urade Y, Murata T.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 11(12) Pages: e0167729

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0167729.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chemogenetic inhibition of the medial prefrontal cortex reverses the effects of REM sleep loss on sucrose consumption.2016

    • Author(s)
      McEown K, Takata Y, Cherasse Y, Nagata N, Aritake K, Lazarus M.
    • Journal Title

      Elife

      Volume: 5 Pages: e20269

    • DOI

      10.7554/eLife.20269.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Interleukin-1β induces sleep independent of prostaglandin D2 in rats and mice.2016

    • Author(s)
      Zhang BJ, Shao SR, Aritake K, Takeuchi A, Urade Y, Huang ZL, Lazarus M, Qu WM.
    • Journal Title

      Neuroscience

      Volume: 340 Pages: 258-267

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2016.09.053.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Lipocalin-type prostaglandin D synthase: a transporter of prostaglandin D2 and scavenger of prostaglandin D2-degraded products.2016

    • Author(s)
      Kosuke Aritake, Shigeru Shimamoto, Yoshihiro Urade.
    • Organizer
      Lipid Mediator & PLA2 Program
    • Place of Presentation
      サンディエゴ(米国)
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-20
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-01-16  

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