2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of mature cardiomyocytes from human iPS cells
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26293056
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (70510387)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大島 英揮 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40378188)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / インシリコ / 不整脈 / 成熟化 / 安全性評価 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトiPS細胞は、今まで入手が困難であったヒト細胞のソースとしてますます重要性が増しており、国内外において、ヒトiPS細胞由来分化細胞を薬効や安全性の創薬あるいは再生医療に利用する試みが急速に広がっている。しかしながら、分化細胞は未成熟な特徴を有するため、実用化に障壁となる可能性が考えられる。そこで、本研究において、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を成熟化させる技術の開発を行った。まず、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を作製して活動電位をパッチクランプ法により品質を評価したところ、自動能を有しており、最大拡張期電位（Maximum Diastolic Potential; MDP）が－50mV程度で浅めであった。次に、KCNJ2チャネルのアデノウイルスを作製しヒトiPS細胞由来心筋細胞に過剰発現させたところ、MDPが深くなり自動能が消失し、電気生理学的に成熟することを新たに見出した。さらに、この現象が株を超えて認められるのか検討を行ったところ、複数のヒトiPS/ES細胞由来心筋細胞を用いて拍動が停止したことから、成熟できる可能性が示唆された。次に、インシリコのシミュレーションを行った。ヒト心室筋モデルにKCNJ2の関与を減らすことにより、自動能を獲得して、MDPが浅い活動電位を再現することに成功した。シングルセルでhERG阻害剤であるE4031を添加したところ、30nM以上で拍動が停止したが、KCNJ2を発現させた場合には用量依存的にE4031によるQT間隔延長が認められ、インシリコモデルにより確認した。以上の結果から、成熟したiPS由来心筋細胞は創薬などへの応用が期待される。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] A new paradigm for drug-induced torsadogenic risk assessment using human iPS cell-derived cardiomyocytes.2017
Author(s)
Ando H, Yoshinaga T, Yamamoto W, Asakura K, Uda T, Taniguchi T, Ojima A, Shinkyo R, Kikuchi K, Osada T, Hayashi S, Kasai C, Miyamoto N, Tashibu H, Yamazaki D, Sugiyama A, Kanda Y, Sawada K, Sekino Y.
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Journal Title
J Pharmacol Toxicol Methods
Volume: 84
Pages: 111-127
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Good Cell Culture Practice for stem cells and stem-cell-derived models.2016
Author(s)
Pamies D, Bal-Price A, Simeonov A, Tagle D, Allen D, Gerhold D, Yin D, Pistollato F, Inutsuka T, Sullivan K, Stacey G, Salem H, Leist M, Daneshian M, Vemuri MC, McFarland R, Coecke S, Fitzpatrick SC, Lakshmipathy U, Mack A, Wang WB, Yamazaki D, Sekino Y, Kanda Y, Smirnova L, Hartung T.
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Journal Title
ALTEX
Volume: 34
Pages: 95-132
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Electrophysiological Characteristics of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes for the Assessment of Drug-Induced Proarrhythmic Potential.2016
Author(s)
Yamamoto W, Asakura K, Ando H, Taniguchi T, Ojima A, Uda T, Osada T, Hayashi S, Kasai C, Miyamoto N, Tashibu H, Yoshinaga T, Yamazaki D, Sugiyama A, Kanda Y, Sawada K, Sekino Y.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0167348
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Electrophysiological and Pharmacological Characterization of Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes As a Model for Predicting the Drug-Induced Arrhythmic Events in Human Hearts2016
Author(s)
Wataru Yamamoto, Keiichi Asakura, Hiroyuki Ando, Tomohiko Taniguchi, Atsuko Ojima, Takaaki Uda, Tomoharu Osada, Seiji Hayashi, Chieko Kasai, Norimasa Miyamoto, Hiroyuki Tashibu, Takashi Yoshinaga, Daiju Yamazaki, Atsushi Sugiyama, Yasunari Kanda, Kohei Sawada, Yuko Sekino
Organizer
Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
Place of Presentation
Vancouver, Canada
Year and Date
2016-09-18 – 2016-09-21
Int'l Joint Research
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[Presentation] Drug-Induced Torsadogenic Risk Prediction Using Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes and MEA System (I)2016
Author(s)
Hiroyuki Ando, Takashi Yoshinaga, Wataru Yamamoto, Keiichi Asakura, Tomohiko Taniguchi, Atsuko Ojima, Takaaki Uda, Raku Shinkyo, Kiyomi Kikuchi, Tomoharu Osada, Seiji Hayashi, Chieko Kasai, Norimasa Miyamoto, Hiroyuki Tashibu, Daiju Yamazaki, Atsushi Sugiyama, Yasunari Kanda, Kohei Sawada, Yuko Sekino,
Organizer
Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
Place of Presentation
Vancouver, Canada
Year and Date
2016-09-18 – 2016-09-21
Int'l Joint Research
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[Presentation] Drug-Induced Torsadogenic Risk Prediction Using Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes and MEA System (II)2016
Author(s)
Takashi Yoshinaga, Hiroyuki Ando, Tomohiko Taniguchi, Takaaki Uda, Wataru Yamamoto, Keiichi Asakura, Atsuko Ojima, Raku Shinkyo, Kiyomi Kikuchi, Tomoharu Osada, Seiji Hayashi, Chieko Kasai, Hiroyuki Tashibu, Norimasa Miyamoto, Daiju Yamazaki, Yasunari Kanda, Atsushi Sugiyama, Kohei Sawada, Yuko Sekino,
Organizer
Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
Place of Presentation
Vancouver, Canada
Year and Date
2016-09-18 – 2016-09-21
Int'l Joint Research
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[Presentation] Evaluation of Multi-electrode Array in Combination with Cor.4U Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes to Predict Drug-Induced QT Prolongation and Arrhythmia -Collaboration between CSAHi and JiCSA2016
Author(s)
Takashi Kitaguchi, Yuta Moriyama, Sanae Maeda, Tomohiko Taniguchi, Masakazu Ishimura, Hiroyuki Tashibu, Masao Oguchi, Atsuhiro Yamanishi, Etsushi Takahashi, Kaori Miyamoto, Kaoru Morimura, Daisuke Saji, Hiroki Ohnaka, Daiju Yamazaki, Yasunari Kanda, Yuko Sekino, Norimasa Miyamoto
Organizer
Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
Place of Presentation
Vancouver, Canada
Year and Date
2016-09-18 – 2016-09-21
Int'l Joint Research
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