TP53 mutation drives cancer IR-resistance via the Arf6-based pathway

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293057
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40187282)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: Arf6 / AMAP1 / β1 integrin / メバロン酸代謝活性 / ミトコンドリア / 酸化的リン酸化 / 放射線抵抗性 / 変異p53

Outline of Annual Research Achievements

私共は低分子量G蛋白質Arf6を中心とし、Arf6活性化因子であるGEP100とArf6シグナル下流因子であるAMAP1からなる癌の浸潤・転移促進シグナル経路を見出しており、その異常高発現が、放射線抵抗性を促進することを見出していた。本研究では、Arf6経路と放射線抵抗性とを結ぶ分子的詳細を明らかにすることを目的とした。
以前に、AMAP1はPRKD2と結合することによってβ1 integrin リサイクリングを促進し、癌の運動性や浸潤性を亢進させることを報告したが、まず、β1 integrin ダイナミックス亢進はミトコンドリア anterograde transportを促進すること、Arf6経路活性を阻害するとミトコンドリアは核周辺に集積し、ミトコンドリア酸化的リン酸化過程（i.e., 電子伝達系）から生じる活性酸素によってミトコンドリア同士が酸化的障害を受けることを明らかにした。すなわち、anterograde transportによって互いの距離を保つことは、細胞内部から生じる酸化的障害を軽減し、その結果として放射線照射に対しても耐性が強くなると考えられる。放射線照射による核DNAの損傷や修復過程はArf6経路とは関係せず、Arf6経路異常発現による放射線抵抗性とは関係のないことも明らかにした。
続いて、β1 integrin ダイナミックス亢進によって微小管上ミトコンドリアモーター活性が変化し、anterograde transportが促進されることを分子的詳細と共に明らかにした。
別途研究費にて、Arf6活性化には細胞内メバロン酸代謝活性が必須であること、変異p53によるメバロン酸代謝活性亢進はArf6経路を異常発現する癌細胞の浸潤転移を促すことを明らかにしている。従って、本研究は、変異p53によって増悪する癌の治療抵抗性分子機構の一端を分子的詳細と共に明らかにしたものであり、当初の目的を達成した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Arf6 and its ZEB1-EPB41L5 mesenchymal axis are required for both mesenchymal- and amoeboid-type invasion of cancer cells. (2016)
  • Author(s): Handa H, Hashimoto A, Hashimoto S, Sabe, H.
  • Journal Title: Small GTPases Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1080/21541248.2016.1249043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High expression of the mesenchymal protein EPB41L5 correlates with poor prognosis of head and neck squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Otsuka Y, Sato H, Oikawa T, Onodera Y, Nam JM, Hashimoto A, Fukunaga K, Hatanaka KC, Hatanaka Y, Matsuno Y, Fukuda S, Sabe H.
  • Journal Title: Cell Comm. Signal. Volume: 14 Pages: 28
  • DOI: 10.1186/s12964-016-0151-0
  • Open Access
• [Journal Article] Acquired platinum resistance involves epithelial-to-mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation. (2016)
  • Author(s): Tanaka N, Kosaka T, Miyazaki Y, Mikami S, Niwa N, Otsuka Y, Minamishima YA, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Sabe H, Okada Y, Suematsu M, Oya M.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 1 Pages: e83654
  • DOI: 10.1172/jci.insight.83654
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ZEB1 induces EPB41L5 in the cancer mesenchymal program that drives ARF6-based invasion, metastasis, and drug resistance. (2016)
  • Author(s): Hashimoto A, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Sabe H.
  • Journal Title: Oncogenesis. Volume: 5 Pages: e259
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.60
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Rho guanine nucleotide exchange factor ARHGEF5 promotes tumor malignancy via epithelial-mesenchymal transition. (2016)
  • Author(s): Komiya Y, Onodera Y, Kuroiwa M, Nomimura S, Kubo Y, Nam JM, Kajiwara K, Nada S, Oneyama C, Sabe H, Okada M.
  • Journal Title: Oncogenesis. Volume: 5 Pages: e258
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.59
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] P53- and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance. (2016)
  • Author(s): Hashimoto A, Oikawa T, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Otsuka Y, Handa H, Onodera Y, Nam JM, Oneyama C, Okada M, Fukuda M, Sabe H.
  • Journal Title: J. Cell Biol. Volume: 213 Pages: 81-95
  • DOI: 10.1083/jcb.201510002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • Author(s): Hashimoto S, Mikami S, Sugino H, Yoshikawa A, Hashimoto A, Onodera Y, Furukawa S, Handa H, Oikawa T, Okada Y, Oya M, Sabe H.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 7 Pages: 10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] がん細胞における小胞輸送経路を介したミトコンドリア分布制御と活性酸素お よび放射線への耐性 (2016)
  • Author(s): Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Hiroki Shirato, Hisataka Sabe
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: ＪＭＳアステールプラザ（広島市）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [Presentation] p53 antagonizes EZH2 function to maintain epithelial integrity (2016)
  • Author(s): Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Yasuhito Onodera, Haruka Handa, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Yutaka Suzuki, Hisataka Sabe
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Tumor responsiveness to mevalonate pathway inhibitors require overexpression of the Arf6 pathway (2016)
  • Author(s): Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Yasuhito Onodera, Hisataka Sabe
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] 癌的代謝亢進によるミトコンドリア空間配置：転移性癌の治療抵抗性について (2016)
  • Author(s): Hisataka Sabe
  • Organizer: 第11回Basic Research Urology Seminar(BURS)
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル千歳（千歳市）
  • Year and Date: 2016-08-27
  • Invited
• [Presentation] Malignant phenotype mediated by metabolism, transport and compartmentalization (2016)
  • Author(s): Yasuhito Onodera, Mina Bissell, Hisataka Sabe
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15 – 2016-06-17
• [Presentation] Arf6 is a core driver of mesenchymal invasion and metastasis, and therapeutic resistance of different types of cancers under RTK and GPCR signaling (2016)
  • Author(s): Hisataka Sabe, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, and Yasuhito Onodera
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15 – 2016-06-17
  • Invited
• [Remarks] 北海道大学大学院医学研究院 生化学講座分子生物学教室ホームページ
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/