2017 Fiscal Year Annual Research Report
Intracellular logistics of LIS1-cytoplasmic dynein in lissencephaly.
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26293066
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
山田 雅巳 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (10322851)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 滑脳症 / 神経変性疾患 / 細胞内物質輸送 / 微小管モーター / 微小管 / LIS1 / 細胞質ダイニン / シヌクレイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
滑脳症の原因遺伝子の多くが微小管関連因子に分類されることから、微小管上での細胞内物質輸送を指標に疾患発症に至る分子メカニズムの解明を試みた。本研究に於いては、滑脳症の原因遺伝子産物LIS1による微小管モーター（および微小管関連因子）の「細胞内物質輸送」の制御機構に着目した。これまでに私たちは、LIS1-細胞質ダイニン、および（荷台となる）微小管フラグメント(tMT, transportable microtubule； 以下、tMTと省略)が輸送複合体を形成してキネシンによって微小管上を順行性に運搬されることを明らかにした。そこで、本研究課題期間に於いては、このtMTが神経特異的なクラスIIIβ-チューブリンによって如何にして形成されるのかを明らかにすることを目指した。
今回、LIS1-細胞質ダイニンを含む輸送複合体の荷台となるtMTを構成する神経特異的なβ-チューブリンに対する特異的モノクローナル抗体(Tuj1)を用いて免疫沈降を行い、MS/MS質量分析法により、いくつかの結合因子を同定することができた。それらの中でも特に、パーキンソン病をはじめとする神経変性疾患の原因遺伝子として知られているα-シヌクレインの機能的役割について詳細なる検討を行った。その結果、α-シヌクレインは、①LIS1含む輸送複合体と挙動を共にしていること、②tMTの重合/脱重合を制御していること、③この細胞内輸送制御がレビー小体（パーキンソン病、認知症でみられる封入体）の形成に関与していることを明らかにした。本研究成果は、これらの神経変性疾患発症に至る共通の分子基盤としての細胞内物質輸送の重要性を大いに支持する。今後は、滑脳症およびそれに類似した神経変性疾患に共通した分子基盤となり得る「細胞内輸送」の撹乱・破綻の改善・回復を指標にした創薬標的の探索を行い、汎用性の高い治療薬・診断薬の開発を目指す。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Alpha-synuclein binds unconventional microtubules that have a unique function.2017
Author(s)
Shiori Toba, Mingyue Jin, Masami Yamada, Kanako Kumamoto, Sakiko Matsumoto, Takuo Yasunaga, Yuko Fukunaga, Atsuo Miyazawa, Sakiko Fujita, Kyoko Itoh, Shinji Fushiki, Kojima Hiroaki, Hideki Wanibuchi, Yoshiyuki Arai, Takeharu Nagai, Shinji Hirotsune
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 7
Pages: 1-19
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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