2014 Fiscal Year Annual Research Report
Cxcl12/Cxcr4シグナル破綻が統合失調症発症に及ぼす影響の解明
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26293074
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| Research Institution | Research Institute, Shiga Medical Center |
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Principal Investigator |
谷垣 健二 滋賀県立成人病センター(研究所), その他部局等, その他 (70362473)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 22q11欠損症候群 / Cxcr4 / Cxcl12 / Dgcr8 / miRNA / 統合失調症 / NMDAR / PPI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、ヒトで統合失調症を多発する 22q11.2欠損症候群のモデルマウスの神経発生学的解析を行い、22q11.2領域に存在するmiRNA のプロセッサーのDgcr8 の欠損による Cxcl12(Sdf1)/Cxcr4 シグナルの障害で、海馬の歯状回と大脳皮質の介在神経細胞の発生異常が存在すること、ヒトの散発性の統合失調症患者の嗅上皮において Cxcl12 が有意に減少していることを見出してきた。しかし、Cxcr4 シグナルの異状によって生じる神経発生異常と統合失調症様行動異常の関係は未だ明らかになっていない。
Cxcr4 シグナルの異常が統合失調症様行動異常を惹起するのか検討を行うため、Cxcr4 シグナルに障害があるマウスを用いてヒトの統合失調症者と同様にMK801等のNMDA受容体阻害剤への感受性が亢進したり、prepulse inhibition (PPI) の異常等の統合失調症様行動異常が認められないか行動学的解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Cxcr4 シグナル異常と行動異常のスクリーニングを予定通り行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトの統合失調症者の末梢血由来細胞を用い、実際に統合失調症者でCxcr4 シグナルの異常が認められないか検討を行っていく。具体的には、ヒトの統合失調症患者のゲノムDNAを用いてシーケンスを行い、DGCR8, CXCL12,CXCR4遺伝子のcoding regionに変異・多型が認められないか検討する。統合失調症患者で特異的に見出される変異が見つかれば、こうした変異が与える影響をin vitroの系で検討を行なう。まずDGCR8, CXCR4遺伝子の cDNAに見出された変異を導入し、変異体の発現レンチベクターを構築する。次に22q11.2欠損症候群モデルマウスの初代培養胎仔介在神経前駆細胞に作成した変異遺伝子発現ウイルスを感染させ、正常型と同様にCxcl12へのCa 反応性が補償できるか検討し、遺伝子変異が機能に与える影響を検討する。
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| Causes of Carryover |
実験の進行の遅れのため、予定していた機器の購入ができなかったため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
予定していた機器購入を速やかに行う。
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