2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of a neurodegenerative mechanism induced by a new Alzheimer's disease drug target and its inhibition
| Project/Area Number |
26293075
|
|---|
| Research Institution | Foundation for Biomedical Research and Innovation |
|---|
Principal Investigator |
星 美奈子 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, 研究員 (30374010)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣明 秀一 名古屋大学, その他の研究科, 教授 (10336589)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | ナトリウムポンプ / 新規創薬ターゲット / 立体構造 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の脳では、最終的に神経細胞そのものが細胞死を起こすことで、高次機能を司るネットワークに障害が起きる。これまで、アルツハイマー病の原因とされてきたアミロイドβが本当にこの神経細胞死の原因となっているのか、どのように神経細胞死を起こしているのかは全く不明であった。
代表者らは、初めて、患者脳から神経細胞死活性を持つ、アミロイドβの約３０量体である「アミロスフェロイド」の単離同定に成功した。この患者由来アミロスフェロイドを用いることで、この研究期間内に、アミロスフェロイドが、成熟神経細胞のシナプス膜表面に選択的に発現しており、その生存と機能に必須で有るナトリウムポンプ「Na, K-ATPase」のα３サブユニットに結合し、その機能を阻害していることで神経細胞死を引き起こすことを患者脳組織を始め複数の手法で証明した（PNAS2015）。これにより初めて神経細胞死のメカニズムを解明することが出来た。
上記以外に、アミロスフェロイドの立体構造の一部を溶液NMR（PNAS2015）及び固体NMR（JACS2015）で報告し、さらにアミロイドβのうち毒性が強い特定のアイソフォームでのみ形成される線維が新たな立体構造を取ることを証明した（NSMB2015）。
また、ファージディスプレイを用いることで、アミロスフェロイド結合ペプチドを得ることに成功し、その中からナトリウムポンプとの結合を阻止することで神経細胞を保護するものを見出すことが出来た。
興味深いことに、パーキンソン病の原因となるαシヌクレインもアミロスフェロイドど同じ部位でナトリウムポンプに結合し機能を阻害していることが解り、ナトリウムポンプを抑制することによる神経細胞死メカニズムは神経変性疾患に共通で有る可能性が拓いた。
上記のとおり、予定していた研究計画を全て順調に進めることが出来た。
|
| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
[Journal Article] Nuclear magnetic resonance evidence for the dimer formation of beta amyloid peptide 1-42 in 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol2016
Author(s)
Shigemitsu, Y., Iwaya, N., Goda, N., Matsuzaki, M., Tenno, T., Narita, A., Hoshi, M., *Hiroaki, H.
-
Journal Title
Analytical Biochemistry
Volume: 498
Pages: 59-67
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
[Presentation] Neurotoxic, high-mass amyloid beta assemblies, amylospheroids, are formed in the Golgi apparatus of neurons that express amyloid precursor proteins with familial Alzheimer mutations2016
Author(s)
Komura,H., Arai,Y., Matsumura,S., Hoshi,M.
Organizer
Gordon Research Conference / Neurobiology of Brain Disorders
Place of Presentation
PGA Catalunya Business and Convention Centre
Year and Date
2016-08-07
Int'l Joint Research
-
-
