自己免疫疾患の病態を制御するTIM分子の機能解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293087
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋葉 久弥 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60338316)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 免疫学 / 自己免疫疾患 / アレルギー・ぜんそく

Outline of Annual Research Achievements

抗TIM-4抗体の抗炎症作用のメカニズムについて、OVA誘発性喘息モデルマウスを用いて以下のことを明らかにした。発症期に抗TIM-4抗体を投与した結果、気道過敏性の抑制、肺胞洗浄液中の好酸球数の減少およびIL-13産生の減少、粘液産生細胞数の減少など、明らかな病態の改善が認められた。この結果は、リンパ節CD4 T細胞の増殖やサイトカイン産生、血清中の抗OVA抗体価には影響しなかった。従って抗TIM-4抗体は、T細胞･B細胞の働き以外に作用して喘息症状を抑制したと考えた。マスト細胞は炎症性サイトカインを産生し肺炎症に関与する。我々は、OVA誘発性喘息モデルマウスの肺胞洗浄液中に遊離型となったsTIM-4分子が増加することを見出した。sTIM-4はマスト細胞に発現するペア型免疫グロブリン様レセプターであるLMIR5と結合して、FceRI刺激とともにIL-6やIL-13の産生増強に働くことを、Lmir5 siRNAやLmir5-/- マスト細胞を用いて明らかにした。また予想外のことにsTIM-4は、マスト細胞に発現するTIM-3とも結合し、この結合がsTIM-4-LMIR5結合によりもたらされるサイトカイン産生増強に対して抑制的に作用することを、Tim3 siRNAやTim3-/- マスト細胞を用いて明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成26年度に予定していた研究項目の内、最重要であった「マクロファージやマスト細胞に発現するLMIR5とTIM-3に対するTIM-4との相互作用を明らかにし、抗TIM-4抗体の作用機序を明確にする」研究成果が順調に上がっている為。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究から、in vitro刺激でナイーブCD4 T細胞を活性化する際、細胞表面に発現誘導される蛋白分子は、通常全てのCD4 T細胞上に発現が認められる。しかしTIM-3に限っては半数以上の細胞が発現しない。このことからTIM-3を発現するT細胞は何らかの特徴的な機能を持つ可能性がある。サイトカイン産生や発現蛋白質種類を解析してin vitro, in vivoにおけるTIM-3発現T細胞の機能を明らかにする研究を重点的に進めていく。

Causes of Carryover

TIM-3発現T細胞の役割を調べるため、活性化したCD4 T細胞をTIM-3の発現の有無により2群に分けてmRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を行って細胞内遺伝子の発現の差違を検討する予定だったが、より良い条件が選定できず実施できなかった為。

Expenditure Plan for Carryover Budget

T細胞にTIM-3を効率よく発現させる条件が設定され次第、マイクロアレイ解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Potential role of myeloid cell/eosinophil-derived IL-17 in LPS-induced endotoxin shock. (2014)
  • Author(s): Shimura E, Shibui A, Narushima S, Nambu A, Yamaguchi S, Akitsu A, Leonard WJ, Iwakura Y, Matsumoto K, Suto H, Okumura K, Sudo K, Nakae S
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 453 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Commensal bacteria regulate thymic Aire expression. (2014)
  • Author(s): Nakajima A, Negishi N, Tsurui H, Kadowaki-Ohtsuji N, Maeda K, Nanno M, Yamaguchi Y, Shimizu N, Yagita H, Okumura K, Habu S
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e105904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0105904.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The human cathelicidin LL-37 host defense peptide upregulates tight junction-related proteins and increases human epidermal keratinocyte barrier function. (2014)
  • Author(s): Akiyama T, Niyonsaba F, Kiatsurayanon C, Nguyen TT, Ushio H, Fujimura T, Ueno T, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S
  • Journal Title: J Innate Immun Volume: 6 Pages: 739-53
  • DOI: 10.1159/000362789.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expressions of tight junction proteins Occludin and Claudin-1 are under the circadian control in the mouse large intestine: implications in intestinal permeability and susceptibility to colitis. (2014)
  • Author(s): Kyoko OO, Kono H, Ishimaru K, Miyake K, Kubota T, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e98016
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098016.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epicutaneous administration of papain induces IgE and IgG responses in a cysteine protease activity-dependent manner. (2014)
  • Author(s): Iida H, Takai T, Hirasawa Y, Kamijo S, Shimura S, Ochi H, Nishioka I, Maruyama N, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S
  • Journal Title: Allergol Int Volume: 63 Pages: 219-26
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0621.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical Roles for PU.1, GATA1, and GATA2 in the expression of human FcεRI on mast cells: PU.1 and GATA1 transactivate FCER1A, and GATA2 transactivates FCER1A and MS4A2. (2014)
  • Author(s): Inage E, Kasakura K, Yashiro T, Suzuki R, Baba Y, Nakano N, Hara M, Tanabe A, Oboki K, Matsumoto K, Saito H, Niyonsaba F, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T, Nishiyama C
  • Journal Title: J Immunol Volume: 192 Pages: 3936-46
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302366.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Host defense (Antimicrobial) peptide, human β-defensin-3, improves the function of the epithelial tight-junction barrier in human keratinocytes. (2014)
  • Author(s): Kiatsurayanon C, Niyonsaba F, Smithrithee R, Akiyama T, Ushio H, Hara M, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 134 Pages: 2163-73
  • DOI: 10.1038/jid.2014.143.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] OX40 ligand regulates splenic CD8⁻ dendritic cell-induced Th2 responses in vivo. (2014)
  • Author(s): Kamachi F, Harada N, Usui Y, Sakanishi T, Ishii N, Okumura K, Miyake S, Akiba H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 444 Pages: 235-40
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.060.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TSLP expression induced via Toll-like receptor pathways in human keratinocytes. (2014)
  • Author(s): Takai T, Chen X, Xie Y, Vu AT, Le TA, Kinoshita H, Kawasaki J, Kamijo S, Hara M, Ushio H, Baba T, Hiramatsu K, Ikeda S, Ogawa H, Okumura K
  • Journal Title: Methods Enzymol Volume: 535 Pages: 371-87
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-397925-4.00021-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circadian regulation of allergic reactions by the mast cell clock in mice. (2014)
  • Author(s): Nakamura Y, Nakano N, Ishimaru K, Hara M, Ikegami T, Tahara Y, Katoh R, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nishiyama C, Nakao A
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 133 Pages: 568-75
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.07.040.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sphingomyelin and ceramide are physiological ligands for human LMIR3/CD300f, inhibiting FcεRI-mediated mast cell activation. (2014)
  • Author(s): Izawa K, Isobe M, Matsukawa T, Ito S, Maehara A, Takahashi M, Yamanishi Y, Kaitani A, Oki T, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 133 Pages: 270-3
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.08.008.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Immune activation by the exopolysaccharide in yogurt fermented with Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus OLL1073R-1 in mice. (2014)
  • Author(s): MAKINO Seiya
  • Organizer: 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Commensal bacteria regulate thymic Aire expression. (2014)
  • Author(s): NAKAJIMA Akihto
  • Organizer: 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] The suppression of naive T cells are required cell to cell contact by TSST-1 induced anergy T cells. (2014)
  • Author(s): NEGISHI Naoko
  • Organizer: 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Distinct mechanisms for allergic sensitization to protease allergen between subcutaneous and intranasal routes. (2014)
  • Author(s): KAMIJO Seiji
  • Organizer: 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Regulation of soluble ST2 expression in mast cells. (2014)
  • Author(s): KASAKURA Kazumi
  • Organizer: 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] LMIR3/CD300f deficiency aggravates DSS-induced colitis. (2014)
  • Author(s): MATSUKAWA Toshihiro
  • Organizer: 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Disrupting ceramide-LMIR3 interaction prevents bacterial sepsis by stimulating neutrophil recruitment. (2014)
  • Author(s): IZAWA Kumi
  • Organizer: 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Remarks] 順天堂大学大学院医学研究科アトピー疾患研究センター
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/