2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis on molecular mechanisms of antiviral innate immune regulation via RNA sensors
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26293107
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
河合 太郎 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (50456935)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / ウイルス感染 / シグナル伝達 / サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ウイルスRNAに対する自然免疫センサーであるRIG-I-like receptors (RLRs: RNAセンサー)を介する自然免疫発動機構ならびに生体防御における役割を中心に解析を行った。本研究において、これまでRIG-Iをユビキチン化する酵素Mex3cがRIG-Iの活性化を正に制御すること、また低分子量Gタンパク質であるArl5bがRLRの一つMDA5を介した抗ウイルス応答を負に制御することを見いだした。また、昨年RIG-Iを介する自然免疫応答に必須の役割を果たす細胞内因子としてRNA結合タンパク質HuRを新たに見いだした。今年度、HuRの解析を中心に研究を展開した。まず、HuR欠損マクロファージ細胞株をゲノム編集により樹立し、この細胞がRNAウイルスや合成RNAに対するインターフェロンおよび炎症性サイトカイン産生が減弱していることを見いだした。また、シグナル伝達経路について解析を行ったところ、転写因子IRF3のリン酸化は認められたものの核内移行が障害されていた。一方、HuRはmRNA結合タンパク質であり、標的mRNAの安定性を強める機能を有することから、IRF3核内移行の制御に関わる因子のmRNA安定性制御に関与していると考え、野生型とHuR欠損細胞間で網羅的な遺伝子発現解析を行い、欠損細胞でリン酸化酵素PLK2 mRNAの発現が減少していることを見いだした。さらに、PLK2 mRNAとHuRが結合し安定化を増強することをin vitroの実験により確認した。また、PLK阻害剤を用いた実験から、PLKの酵素活性がIRF3の核内移行やインターフェロン産生に必要であることも確認した。興味深いことに、PLK2 mRNAの発現はウイルス刺激に伴い上昇することも見いだし、ウイルス感染に対する自然免疫応答のポジティブフィードバックにPLK2が関与していることが示唆された。これらの結果から、HuRはPLK2 mRNAの安定性を制御することでウイルスに対する免疫応答の増強に寄与することが示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response2017
Author(s)
Kozaki T, Komano J, Kanbayashi D, Takahama M, Misawa T, Satoh T, Takeuchi O, Kawai T, Shimizu S, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 114
Pages: 2681-2686
DOI
Peer Reviewed
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