2014 Fiscal Year Annual Research Report
重症薬疹のゲノムマーカー探索と病態学的関連性検証に基づく発症予測診断系の開発
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26293122
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
斎藤 嘉朗 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 部長 (50215571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関根 章博 千葉大学, 予防医学センター, 教授 (30425631)
中村 亮介 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (50333357)
高橋 幸利 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, 副院長 (70262764)
相原 道子 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90231753)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ゲノム / バイオマーカー / 副作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全国規模での症例収集ネットワーク等を通じて、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症(TEN)の患者試料収集を行った．これまでに対象とするラモトリギンに関して，総計で22検体を収集した．これらのSJS/TEN試料に関して、HLA解析およびゲノム網羅的遺伝子多型解析を行い，発症と関連するゲノムマーカーを探索した．HLA解析はHLA-A, -B, -C, -DRB1等を対象にプローブハイブリダイゼーション法にて，ゲノム網羅的な遺伝子多型解析は240万多型を測定しうるDNAチップにて解析し，対照は2800人以上の健常人情報を用いた．HLA解析では，4種のHLA型において，多重性補正前に有意差が認められた．また，網羅的解析では，p<10-5を示す多型が7種認められた．今後，試料数を増やして多重性補正後にも関連が有意なHLA型・遺伝子多型を絞り込むと共に，患者背景因子等の他の因子を含めて関連解析を行う予定である．また，関連性の検証解析の一環として，関連が認められたHLAクラスI分子へのラモトリギンの結合を検討する予定であるが，その予備的検討として，HLA-B分子の可溶性蛋白質としての発現系構築を，培養細胞を用いて行った．また相互作用測定のための条件検討も併せて行った．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
対象とするラモトリギンに対して，22症例（他に確定診断前2例）をこれまでに収集できており，残りの2年間で，重篤副作用の関連解析には十分な症例数を確保できると期待される．また，遺伝子多型解析および関連解析も順調に遂行することができた．さらに，関連するHLA型の決定後，速やかに検証を行うためのin vitro機能解析系の構築も順調なため，概ね予定通りに達成できたと考える．
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| Strategy for Future Research Activity |
ラモトリギンは本邦におけるスティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症の被疑薬として，現在，最も発生数が多く，平成27年2月に重篤な皮膚障害に関する安全性速報が発出されるなど，現在最もバイオマーカーの確立が必要な医薬品である．多くの試料数を確保するため，引き続き関係機関に働きかけていく．また海外機関との連携も図る予定である．
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| Causes of Carryover |
リース品の3月分の支払いが，4月になるため．また陽性対照とするHLAタンパク質の納品が3月下旬に延期となり，4月以降に支払いを行う必要があったため．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度への繰越額として約96万円あるが，リース品の3月分支払いとして約10万円，HLAタンパク質2種の支払い代金として約69万円を年度当初に支払う予定である．残りの約17万円は4月に雇用する研究補助員の派遣費用の一部として用いる予定である．
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions.2014
Author(s)
Chung WH, Chang WC, Lee YS, Wu YY, Yang CH, Ho HC, Chen MJ, Lin JY, Hui RC, Ho JC, Wu WM, Chen TJ, Wu T, Wu YR, Hsih MS, Tu PH, Chang CN, Hsu CN, Wu TL, Choon SE, Hsu CK, Chen DY, Liu CS, Lin CY, Kaniwa N, Saito Y, Takahashi Y, Nakamura R, et al.
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Journal Title
JAMA
Volume: 312
Pages: 525-534
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 日本人におけるカルバマゼピン誘因性薬疹発症の危険因子HLA-A*31:01 のサロゲートマーカー多型を対象としたタイピング系の構築．2015
Author(s)
前川京子, 水澤精穂, 北本綾, 北本卓也, 中村亮介, 杉山永見子, 上田真由美, 外園千恵, 池田浩子, 矢上晶子, 松倉節子, 木下茂, 村松正明, 古谷博和, 高橋幸利, 松永佳世子, 相原道子, 関根章博, 日本PGX データサイエンスコンソーシアム, 斎藤嘉朗
Organizer
日本薬学会第135年会
Place of Presentation
神戸市
Year and Date
2015-03-26 – 2015-03-28
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[Presentation] HLA association with antipyretic analgesics-induced Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis with severe ocular surface complications in Japanese patients.2014
Author(s)
Nakamura R, Kaniwa N, Ueta M, Sotozono C, Sugiyama E, Maekawa K, Yagami A, Matsukura S, Ikezawa Z, Matsunaga K, Tokunaga K, Aihara M, Kinoshita S, Saito Y
Organizer
EAACI Drug Hypersensitivity Meeting, DHM 2014
Place of Presentation
Bern, Switzerland
Year and Date
2014-04-09 – 2014-04-12
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[Presentation] Medication tendencies for inducing severe ocular surface symptoms in Japanese Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis patients.2014
Author(s)
Saito Y, Ueta M, Nakamura R, Sugiyama E, Maekawa K, Takahashi Y, Furuya H, Yagami A, Matsukura S, Ikezawa Z, Matsunaga K, Sotozono C, Aihara M, Kinoshita S, Kaniwa N
Organizer
EAACI Drug Hypersensitivity Meeting, DHM 2014
Place of Presentation
Bern, Switzerland
Year and Date
2014-04-09 – 2014-04-12
