2015 Fiscal Year Annual Research Report
重症薬疹のゲノムマーカー探索と病態学的関連性検証に基づく発症予測診断系の開発
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26293122
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
斎藤 嘉朗 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 部長 (50215571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関根 章博 千葉大学, 学内共同利用施設等, 教授 (30425631)
中村 亮介 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (50333357)
高橋 幸利 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (70262764)
相原 道子 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90231753)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ゲノム / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全国規模での症例収集ネットワーク等を通じて、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症(TEN)の患者試料収集を行った．これまでに対象とするラモトリギンに関して，総計で25検体を収集した．これらのSJS/TEN試料に関して、HLA解析およびゲノム網羅的遺伝子多型解析を行い，発症と関連するゲノムマーカーを探索した．HLA解析はHLA-A, -B, -C, -DRB1等を対象にプローブハイブリダイゼーション法にて，ゲノム網羅的な遺伝子多型解析は240万多型を測定しうるDNAチップにて解析し，対照は2800人以上の健常人情報を用いた．引き続き，HLA解析では，4種のHLA型において，多重性補正前に有意差が認められた．また，網羅的解析では，p<10-5を示す多型が7種認められた．さらに近隣諸国との連携により，関連が認められた遺伝子多型2種について，上記日本側試料を用いて関連解析を行ったが，明確な相関は認められなかった．今後，さらに試料数を増やして多重性補正後にも関連が有意なHLA型・遺伝子多型を絞り込むと共に，患者背景因子等の他の因子を含めて関連解析を行う．また，関連性の検証解析の一環として，関連が認められたHLAクラスI分子へのラモトリギンの結合を検討する予定であるが，そのためHLA-B分子の可溶性蛋白質としての発現系構築を，培養細胞を用いて行い，高い収率・収量を得る方法を確立した．また相互作用測定のための条件検討も完了した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
対象とするラモトリギンに対して，SJS/TEN 25症例（その他の薬疹等8例）をこれまでに収集できており，また，遺伝子多型解析および関連解析も順調に遂行することができた．しかし，関連する遺伝子多型については，強く相関する多型が検出されず，残りの1年間も試料収集の継続が必要である．近隣国との連携により，関連候補情報の相互検証も行っており，さらにゲノム情報に加え患者背景を加えた解析も併せて行っている．一方，関連するHLA型の決定後，速やかに検証を行うためのin vitro機能解析系の構築は順調である．従って，計画は概ね順調と判断でき，残り1年で所定の成果を達成できると考える．
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| Strategy for Future Research Activity |
ラモトリギンは本邦におけるスティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症の被疑薬として，現在，最も発生数が多く，平成27年2月に重篤な皮膚障害に関する安全性速報が発出されるなど，現在最もバイオマーカーの確立が必要な医薬品である．多くの試料数を確保するため，引き続き関係機関に働きかけていく．
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| Causes of Carryover |
リース品の3月分の支払いが，4月になるため．また年度切り替え時の円滑な派遣契約のため．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度への繰越額として約108万円あるが，リース品の3-4月分支払いとして約12万円，残りの約96万円は4-5月に雇用する研究補助員の派遣費用として用いる予定であったため．
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update.2016
Author(s)
Saito Y, Stamp LK, Caudle KE, Hershfield M, McDonagh EM, Callagham JT, Tassaneeyakul W, Mushiroda T, Kamatani N, Goldspiel BR, Phillips EJ, Klein TE, Lee MTM
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Journal Title
Clin. Pharmacol. Ther.
Volume: 99
Pages: 36-37
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Development of a simple genotyping method for the HLA-A*31:01-tagging SNP in Japanese2015
Author(s)
Maekawa K, Nakamura R, Kaniwa N, Mizusawa S, Kitamoto A, Kitamoto T, Ukaji M, Matsuzawa Y, Sugiyama E, Uchida Y, Kurose K, Ueta M, Chie Sotozono C, Ikeda H, Yagami A, Matsukura S, Kinoshita S, Muramatsu M, Ikezawa Z, Sekine A, Furuya H, Takahashi Y, Matsunaga K, Aihara M, Yoshiro Saito Y, et al.
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Journal Title
Pharmacogenomics
Volume: 16
Pages: 1689-1699
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Drugs causing severe ocular surface involvements in Japanese patients with Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis2015
Author(s)
Kaniwa N, Ueta M, Nakamura R, Okamoto-Uchida Y, Sugiyama E, Maekawa K, Takahashi Y, Furuya H, Yagami A, Matsukura S, Ikezawa Z, Matsunaga K, Sotozono C, Aihara M, Kinoshita S, Saito Y.
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Journal Title
Allergol Int.
Volume: 64
Pages: 379-381
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 重症眼粘膜障害を伴うSJS/TENの発症と関連する被疑薬およびHLA型について.2015
Author(s)
中村亮介, 鹿庭なほ子, 上田真由美, 岡本(内田)好海, 杉山永見子, 高橋幸利, 古谷博和, 矢上晶子, 松倉節子, 池澤善郎, 松永佳世子, 徳永勝士, 外園千恵, 相原道子, 木下茂, 斎藤嘉朗
Organizer
第64回日本アレルギー学会学術大会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2015-05-26 – 2015-05-28
