生活習慣病治療薬によるアルツハイマー病治療戦略の基盤構築

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293168
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山本 浩一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00528424)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 樂木 宏実 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20252679) ; 沢村 達也 信州大学, 医学部, 教授 (30243033) ; 里 直行 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70372612)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 老年病 / 認知症 / 高血圧

Outline of Annual Research Achievements

本研究では4つの戦略に基づく計画・方法を立案している。戦略1では本研究の基礎であるRAGEリガンドがRAGE-AT1複合体を介してAT1を活性化することを、AGEをリガンドとして用いて証明する。平成26年度は従来用いていたラット近位尿細管上皮細胞に加えヒト肺動脈上皮細胞（HPAEC）でも検討を行いRAGEリガンドがAT1依存性に細胞内シグナルを活性化することを示した。またAT1とRAGEを発現しないCHO細胞に遺伝子導入を行いRAGEリガンドがAT1依存性に細胞内シグナルを活性化することを示した。戦略2ではRAGEリガンドであるAβがRAGEを介してAT1を活性化することで神経系細胞傷害につながるシグナル伝達系を活性化することを証明する。平成26年度はHPAECや遺伝子改変CHO細胞を用いて検討を行ったがこれまでのところAβによる細胞内シグナル伝達系を明瞭に観察できていない。Aβの処理時間や観察するシグナル伝達系等の条件検討を今後継続していく。戦略3では、AβのRAGEを介するAT1活性化がAβの細胞内移行にも関与することを証明する。本戦略は平成27年度以降に施行する予定であり、現在ベクター作成等準備段階である。戦略4ではまず体循環中のAβの脳組織内への移行がRAGEを介するAT1活性化により制御されることを証明する。またADモデルマウスやAIIを産生しないマウスを用いてAII非存在下でのAT1阻害がAD発症を抑制することを証明する。本戦略は平成27年度以降に施行する予定であり、現在AT1欠損/APP23マウスを交配により作成している。また準備段階として野生型マウスを比較対象として認知機能評価をする予備実験を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究実績の概要に示した如くAβによる細胞内シグナル伝達系の観察ができていない。

Strategy for Future Research Activity

予定通り進行している計画に関しては今後も同様に推進していく。予定通りの結果が得られていない研究計画に関しては条件設定等を見直し引き続き検討していく予定である。