生活習慣病治療薬によるアルツハイマー病治療戦略の基盤構築

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293168
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山本 浩一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00528424)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 樂木 宏実 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20252679) ; 沢村 達也 信州大学, 医学部, 教授 (30243033) ; 里 直行 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (70372612)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 老年病 / 認知症 / 高血圧

Outline of Annual Research Achievements

本研究では4つの戦略に基づく計画・方法を立案している。戦略1では本研究の基礎であるRAGEリガンドがRAGE-AT1複合体を介してAT1を活性化することを、RAGEリガンドとして証明することを目的とした。これまでにラット近位尿細管上皮細胞やヒト肺動脈上皮細胞を用いた検討でRAGEリガンドによる細胞内シグナル活性化がAT1の阻害により抑制される結果を得た。またRAGEリガンドは癌細胞の増殖に関与することが知られており、癌細胞の増殖や遊走にAT1が関与することを示す実験計画を進めている。CHO細胞への遺伝子導入の検討では変異AT1発現細胞を作成しRAGEリガンドによる細胞内シグナルがAT1活性化能に依存することを見出した。戦略2ではRAGEリガンドであるAβがRAGEを介してAT1を活性化することで神経傷害を惹起することを証明する。神経細胞や遺伝子導入CHO細胞を用いた検討を行っているが、Aβによる細胞内シグナル伝達の検出系が安定せず、条件設定を行っている。戦略3ではAβのRAGEを介するAT1活性化がAβの細胞内移行に関与する事を証明する。現在、Aβ以外のRAGEリガンドによる刺激時のAT1の細胞内移行をライブイメージングで検証する実験を進めており、今後Aβを用いた検討を予定している。戦略4ではAβによるRAGE依存性の認知症発症機序にAT1活性化が関与する事を、マウスを用いて証明する。AT1欠損/APP23tgマウスを用いた行動実験を開始している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

上述戦略2のAβによる細胞内シグナル伝達の検出が計画通り進展していない。その他の計画は概ね順調である。

Strategy for Future Research Activity

戦略1に関しては結果が完成すれば論文を作成する。戦略2, 4に関しては認知症研究を専門領域とする研究者と研究を推進する計画を整えている。戦略3に関しては分子イメージングを専門とする研究室と共同し研究を進めていく。

Causes of Carryover

現在までの進捗状況に記した通り、H27年度に完了予定であった戦略2が完了していない。また他の戦略に関しても準備段階のものがあり、次年度以降の本実験に経費を必要とするものが複数存在する。

Expenditure Plan for Carryover Budget

他の教室の研究者と連携することにより、これまで遅延していた計画を今後大きく推進させる予定である。次年度使用額は計画推進に必要な経費に充当する。