2014 Fiscal Year Annual Research Report
原発性胆汁性肝硬変の疾患感受性遺伝子による病態の解明と新しい分子標的治療法の開発
| Project/Area Number |
26293181
|
|---|
| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center |
|---|
Principal Investigator |
中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川嶋 実苗 独立行政法人科学技術振興機構, その他部局等, 研究員 (00396706)
人見 祐基 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10525819)
下田 慎治 九州大学, 大学病院, 講師 (30279319)
西田 奈央 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (50456109)
安波 道郎 長崎大学, 熱帯医学研究所, 研究員 (80244127)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 肝臓学 / 原発性胆汁性肝硬変 / GWAS / 疾患感受性遺伝子 / 分子標的 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、1.日本人原発性胆汁性肝硬変（PBC）の疾患感受性遺伝子の同定、2. 疾患感受性遺伝子領域内の責任SNPの同定と機能解析、 3 .PBCの発症経路・進展経路の同定、4. PBCと他の自己免疫疾患との発症経路の比較検討を、長崎医療センターの中村稔が研究代表者として主に国立病院機構肝疾患共同研究グループと厚生労働省”難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班”のPBC症例を用いて実施した。遺伝子解析、in vitro, in vivo 機能解析は、主に東京大学人類遺伝学教室との共同研究で行った。
GWASデータの取得が可能であったPBC 1309症例、健常人コントロール1508例の解析から日本人の新規疾患感受性遺伝子TNFSF15, POU2AF1が確認されるとともに、新たにGWASレベルで有意な7ヶ所の疾患感受性遺伝子を同定した。日本人PBCの疾患発症経路として、①Tリンパ球のTh1/Th17への分化に関連した遺伝子群、②Bリンパ球の2次リンパ節胚中心での形質細胞・長期記憶細胞への分化に関連した遺伝子群、さらには③PRKCB-pathway を介する免疫調節機構の重要性が示唆された。
fine mappingによりTNFSF15の責任SNPrs4979462を同定し、そのリスクアレルAはNF-1結合サイトを新たに形成しTNFSF15の発現を亢進することが明らかとなった。 TNFSF15遺伝子産物TL1Aは、PBCの血中、肝局所で発現が増加していることから、PBC発症との関連が示唆された。
PBCとクローン病の疾患感受性遺伝子の比較検討から、両疾患においてTNFSF15, ICOSLG, CXCR5は同じ方向に、STAT4, NFKB1, IL12Bは逆方向に働く疾患感受性遺伝子であることが明らかとなり、疾患発症における発症経路の方向性の重要性が示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
GWAS解析により、日本人PBCの疾患感受性遺伝子、疾患関連遺伝子の候補遺伝子を多数同定することができた。しかし、その多くはGWASレベルの有意性（p<5x10E-8）に到達しておらずreplication studyが必要なため、replication 用の新たなPBC検体を収集するのに時間を要している。
また、疾患関連遺伝子であることが確定した遺伝子領域においても、責任SNPの同定には多数のTag SNPを用いたfine mappingが必要であり、そのmappingにも予定より時間を要している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、さらに多数のPBC検体を収集して、GWASの結果のreplication study,責任SNP同定のためのfine mapping に用いる。
また、責任SNP領域の機能解析を、in silicoでの機能解析予測法、ルシフェラーゼアッセイ、スーパーシフトアッセイなどを駆使して実施する。
これらの疾患関連遺伝子の中から、分子標的となる可能性のある遺伝子を選択し、in vitro, in vivoの解析をすすめる。
imputation、pathway 解析、他の自己免疫疾患の疾患感受性遺伝子との比較検討などの国内外での共同研究をすすめて、日本人PBCに特徴的な疾患関連遺伝子、疾患経路を同定する。
|
| Causes of Carryover |
研究計画の進行が予定よりやや遅延し、今年度の試薬購入が予定より少なかったため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究の進行の遅延をとりもどすために、昨年購入予定であった試薬を今年度購入して、研究をすすめる。
|
-
-
[Journal Article] Autoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis.2015
Author(s)
Nakamura M, Kondo H, Tanaka A, Komori A, Ito M, Yamamoto K, Ohira H, Zeniya M, Hashimoto E, Honda M, Kaneko S, Ueno Y, Kikuchi K, Shimoda S, Harada K, Arai K, Miyake Y, Abe M, Taniai M, Saibara T, Sakisaka S, Takikawa H, Onji M, Tsubouchi H, Nakanuma Y, Ishibashi H.
-
Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis.2014
Author(s)
Aiba Y, Harada K, Komori A, Ito M, Shimoda S, Nakamura H, Nagaoka S, Abiru S, Migita K, Ishibashi H, Nakanuma Y, Nishida N, Kawashima M, Tokunaga K, Yatsuhashi H, Nakamura M.
-
Journal Title
Liver Int.
Volume: 34
Pages: 679-688
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Genetic polymorphisms of OCT-1 confer susceptibility to severe progression of primary biliary cirrhosis in Japanese patients.2014
Author(s)
Ohishi Y, Nakamuta M, Ishikawa N, Saitoh O, Nakamura H, Aiba Y, Komori A, Migita K, Yatsuhashi H, Fukushima N, Kohjima M, Yoshimoto T, Fukuizumi K, Ishibashi M, Nishino T, Shirabe K, Taketomi A, Maehara Y, Ishibashi H, Nakamura M; PBC Study Group of NHOSLJ.
-
Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 49
Pages: 332-342
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] STAT4 gene polymorphisms are associated with susceptibility and ANA status in primary biliary cirrhosis2014
Author(s)
Joshita S, Umemura T, Nakamura M, Katsuyama Y, Shibata S, Kimura T, Morita S, Komatsu M, Matsumoto A, Yoshizawa K, Ishibashi H, Tanaka E, Ota M.
-
Journal Title
Dis Markers
Volume: 727393
Pages: 1-8
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis.2014
Author(s)
Migita K, Izumi Y, Jiuchi Y, Kozuru H, Kawahara C, Izumi M, Sakai T, Nakamura M, Motokawa S, Nakamura T, Kawakami A.
-
Journal Title
Clin Exp Immunol.
Volume: 175
Pages: 208-214
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
