原発性胆汁性肝硬変の疾患感受性遺伝子による病態の解明と新しい分子標的治療法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293181
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川嶋 実苗 独立行政法人科学技術振興機構, バイオサイエンスデーターベースセンター, 研究員 (00396706) ; 人見 祐基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10525819) ; 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 講師 (30279319) ; 西田 奈央 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (50456109) ; 安波 道郎 長崎大学, 熱帯医学研究所, 教授 (80244127)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肝臓学 / 原発性胆汁性肝硬変 / GWAS / 疾患感受性遺伝子 / 分子標的

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、東北メデイカルメガバンク機構との共同研究で、同機構の有する日本人コントロールの約1000人の全ゲノムシークエンスデータ及び約6000人の遺伝子多型SNPアレイデータを使用することにより、PBC cases 1,893, controls 8,017の解析から、新規のPBC疾患感受性遺伝子をPRKCBを同定することが出来た。また、日本人のコントロール遺伝子パネルをPBCのSNP解析に適応することにより（imputation）、TNFSF15領域、NFKB1-MANBA領域、ch17q12-21 (ORMDL3-GSDMB-ZPBP2-IKZF3-GRB7)領域の疾患感受性の原因となる責任SNPを同定し、疾患発症におけるSNPの関与の分子機構を明らかにした。
また、肝移植に至った症例の特徴として、経過観察開始時から既に総ビリルビンが1.5mg/dl以上と進行している症例が多いこと（71.8%）、肝不全進行の危険因子としてgp210抗体陽性(OR 10.1)、UDCA治療に対するALT反応性不良(OR 13.9)を確認した。さらに、PBCの黄疸・肝不全進行に関与する疾患関連遺伝子CTSXを同定し、in vivo, in vitro解析からPBC重症化の分子機構の一端を明らかとした。
日本人PBCと日本人クローン病の疾患感受性遺伝子の相互replication studyによるPBCとクローン病の疾患発症経路の比較検討も行い、疾患感受性遺伝子が同じでも、疾患間でその方向性が異なる事を明らかとした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新たなPBC検体を収集するのに時間を要している。特に、肝移植に至った重症例の検体を全国から収集するための倫理審査の申請・承認に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

今後は、さらに多数のPBC検体を収集して、replication study、責任SNP同定・機能解析を実施する。特に、肝不全・肝移植に至ったPBC症例の臨床的特徴を明らかにすると共に、PBCの進行・重症化に関連する分子標的（CTSX）の同定を全国規模の共同研究として実施する。また、pathway解析、他の自己免疫疾患の疾患感受性遺伝子との比較検討、欧米人PBCとのメタ解析などの共同研究をすすめ、日本人PBCに特徴的な疾患関連遺伝子、疾患発症経路、重症化経路などを同定し、あらたな分子標的治療薬の開発を目指す。

Causes of Carryover

研究計画の進行が予定よりやや遅延し、今年度の試薬購入が予定より少なかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

研究の進行の遅延を取り戻すために、昨年購入予定であった試薬を今年度購入して、研究を進める。

Research Products

• [Journal Article] utoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis. (2015)
  • Author(s): Nakamura M, Kondo H, Tanaka A, Komori A, Ito M, Yamamoto K, Ohira H, Zeniya M, Hashimoto E, Honda M, Kaneko S, Ueno Y, Kikuchi K, Shimoda S, Harada K, Arai K, Miyake Y, Abe M, Taniai M, Saibara T, Sakisaka S, Takikawa H, Onji M, Tsubouchi H, Nakanuma Y, Ishibashi H.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 45(8) Pages: 846-855
  • DOI: 10.1111/hepr.12423.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • Author(s): Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K.
  • Journal Title: Hum Genet. Volume: 134(7) Pages: 737-747
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1556-3.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population. (2015)
  • Author(s): Aiba Y, Yamazaki K, Nishida N, Kawashima M, Hitomi Y, Nakamura H, Komori A, Fuyuno Y, Takahashi A, Kawaguchi T, Takazoe M, Suzuki Y, Motoya S, Matsui T, Esaki M, Matsumoto T, Kubo M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 60(9) Pages: 525-531
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.59.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aberrant Expression of Keratin 7 in Hepatocytes as a Predictive Marker of Rapid Progression to Hepatic Failure in Asymptomatic Primary Biliary Cirrhosis. (2015)
  • Author(s): Seki H, Ikeda F, Nanba S, Moritou Y, Takeuchi Y, Yasunaka T, Onishi H, Miyake Y, Takaki A, Nouso K, Iwasaki Y, Nakamura M, Yamamoto K.
  • Journal Title: Acta Med Okayama. Volume: 69(3) Pages: 137-144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natural killer cells regulate T cell immune responses in primary biliary cirrhosis (2015)
  • Author(s): Shimoda S, Hisamoto S, Harada K, Iwasaka S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Shirabe K, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K
  • Journal Title: Hepatology Volume: 62(6) Pages: 1817-1827
  • DOI: 10.1002/hep.28122.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CYP7A1遺伝子多型が影響する原発性胆汁性肝硬変進化メカニズムの解明. (2015)
  • Author(s): 稲嶺達夫, 中村 稔, 塚元和弘
  • Journal Title: 臨床薬理の進歩 Volume: 36 Pages: 91-99
• [Journal Article] 原発性胆汁性肝硬変の発症や予後を予測できるか？ (2015)
  • Author(s): 中村 稔
  • Journal Title: 分子消化器病 Volume: 12(1) Pages: 49-57
• [Presentation] 原発性胆汁性肝硬変における TL1A の役割 ワークショップ 6; 自己免疫性肝疾患の病態と治療 (2015)
  • Author(s): 相葉佳洋, 小森敦正, 中村 稔
  • Organizer: 第41回日本肝臓学会西部会
  • Place of Presentation: 名古屋 国際会議場
  • Year and Date: 2015-12-03 – 2015-12-03
• [Presentation] ゲノムワイド関連解析から同定された日本人原発性胆汁性肝硬変症発症に抑制的なHLAハプロタイプの効果 (2015)
  • Author(s): 安波道郎, 中村 仁美, 徳永勝士, 川嶋実苗, 西田奈央, 人見祐基, 中村 稔
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • Place of Presentation: 東京 京王プラザホテル
  • Year and Date: 2015-10-15 – 2015-10-15
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性肝硬変の疾患感受性遺伝子による病態の解明 シンポジウム1; PBC(原発性胆汁性肝硬変)-臨床、病理と免疫学との接点を求めて (2015)
  • Author(s): 中村 稔, 川嶋実苗, 相葉佳洋, 西田奈央, 人見祐基, 小森敦正, 下田慎治, 田中 篤, 茶山一彰, 太平弘正, 山本和秀, 銭谷幹男, 小島 要, 長崎正朗, 徳永勝士
  • Organizer: 第52回日本消化器免疫学会総会
  • Place of Presentation: 東京 京王プラザホテル
  • Year and Date: 2015-07-30 – 2015-07-30
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性肝硬変の新規疾患感受性遺伝子PRKCB, ETS1の同定 (2015)
  • Author(s): 相葉佳洋, 川嶋美苗, 西田奈央, 人見祐基, 小森敦正, 茶山一彰, 安波道郎, 徳永勝士, 中村 稔
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 熊本 ホテルキャッスル
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [Presentation] 原発性胆汁性肝硬変（PBC）感受性遺伝子 TNFSF15 に存在する rs4979462 は, NF1結合を介したTNFSF15 発現量の亢進に寄与する (2015)
  • Author(s): 人見祐基, 相葉佳洋, 西田奈央, 中村 稔
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 熊本 ホテルキャッスル
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-21