Analysis of disease-pathways and molecular targets by disease-susceptibility genes in primary biliary cholangitis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293181
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川嶋 実苗 国立研究開発法人科学技術振興機構, その他部局等, 研究員 (00396706) ; 人見 祐基 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10525819) ; 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319) ; 西田 奈央 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (50456109) ; 安波 道郎 地方独立行政法人佐賀県医療センター好生館(ライフサイエンス研究所), ライフサイエンス研究所, 部長 (80244127)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性胆管炎 / ゲノムワイド関連解析 / 疾患感受性遺伝子 / 疾患発症経路 / 分子標的 / 予後予測 / 病型分類

Outline of Annual Research Achievements

日本人PBC-GWAS研究を継続・拡大し（PBC cases 1,893, controls 8,017）、新たにPBC 疾患感受性遺伝子PRKCBを同定した。これで、我が国で同定された新規PBC疾患感受性遺伝子は、TNFSF15, POU2AF1, PRKCBの三種類となった.
PBC非進行症例と肝不全、肝移植に至ったPBC症例とのGWASによる遺伝子多型の比較検討からPBCの進行関連遺伝子CTSZを同定した。CTSZは、PBC重症化予防の分子標的となる可能性があり、多方面から解析を進めている(論文投稿中)。
国立病院機構PBCコホート研究から、①黄疸・肝不全に至ったPBC症例の約70％は治療開始時に既にT.bilirubinが1.5mg/dl以上の進行症例であること、②黄疸・肝不全に至ったPBC症例の約80%はgp210抗体陽性であること、③gp210抗体陽性症例でも、発症早期から治療が開始されて服薬コンプライアンスの良好な症例の予後は良好であることが示された。また、肝移植時の摘出肝には腫大肝と委縮肝があり、残存胆管の程度もまちまちであり、黄疸・肝不全に至る過程には、胆管と肝細胞障害に関連した様々な因子がheterogeneousに関与していることが示唆された。
欧米人でPBCの中・長期予後予測に有用として最近報告されたGLOBE scoreを用いた日本人PBCの黄疸・肝不全進行予測のsensitivityは0.720, specificityは0.649であったが、GLOBE scoreにgp210抗体を因子として加えることにより、黄疸・肝不全進行予測のsensitivityは0.818, specificityは0.878に向上した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • Author(s): Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Nakamura H, Tanaka A, Zeniya M,...Komori A, Migita K, Ito M, Nagaoka S, Abiru S, Yatsuhashi H, Yasunami M, Shimoda S, Harada K, Egawa H, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Takikawa H, Ishibashi H, Chayama K, Mizokami M, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 26(3) Pages: 650-659
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw406.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ここまでわかったPBCの疾患感受性遺伝子 (2017)
  • Author(s): 中村 稔
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 74(2) Pages: 279-289
• [Journal Article] Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type 1. (2016)
  • Author(s): Higuchi T, Oka S, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 62(4) Pages: 481-484
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.155.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hydrophobic bile acids suppress expression of AE2 in biliary epithelial cells and induce bile duct inflammation in primary biliary cholangitis. (2016)
  • Author(s): Hisamoto S, Shimoda S, Harada K, Iwasaka S, Onohara S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
  • Journal Title: J Autoimmun. Volume: 75 Pages: 150-160
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2016.08.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid Increase in Serum Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentration during Hepatitis C Interferon-Free Treatment. (2016)
  • Author(s): Hashimoto S, Yatsuhashi H, Abiru S, Yamasaki K, Komori A, Nagaoka S, Saeki A, Uchida S, Bekki S, Kugiyama Y, Nagata K, Nakamura M, Migita K, Nakao K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 11(9) Pages: e0163644.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163644.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fine-mapping analysis revealed complex pleiotropic effect and tissue-specific regulatory mechanism of TNFSF15 in primary biliary cholangitis, Crohn's disease and leprosy. (2016)
  • Author(s): Sun Y, Irwanto A, Toyo-Oka L, Hong M, Liu H, Andiappan AK, Choi H, Hitomi Y, Yu G, Yu Y, Bao F, Wang C, Fu X, Yue Z, Wang H, Zhang H, Kawashima M, Kojima K, Nagasaki M, Nakamura M, Yang SK, Ye BD, Denise Y, Rotzschke O, Song K, Tokunaga K, Zhang F, Liu J.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10(6) Pages: 31429
  • DOI: 10.1038/srep31429.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. (2016)
  • Author(s): Nishida N, Ohashi J, Khor SS, Sugiyama M, Tsuchiura T, Sawai H,...,Nakamura M, Saji H, Sasazuki T, Kanto T, Tokunaga K, Mizokami M.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 19(6) Pages: 24767
  • DOI: 10.1038/srep24767.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatic flares promote rapid decline of serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) in patients with HBsAg seroclearance: A long-term follow-up study. (2016)
  • Author(s): Nagaoka S, Abiru S, Komori A, Sasaki R, Bekki S, Hashimoto S, Saeki A, Yamasaki K, Migita K, Nakamura M, Ezaki H, Yatsuhashi H.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 46(3) Pages: E89-99
  • DOI: 10.1111/hepr.12533.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between Anti-Ganglionic Nicotinic Acetylcholine Receptor (gAChR) Antibodies and HLA-DRB1 Alleles in the Japanese Population. (2016)
  • Author(s): Maeda Y, Migita K, Higuchi O, Mukaino A, Furukawa H, Komori A, Nakamura M, Hashimoto S, Nagaoka S3, Abiru S, Yatsuhashi H, Matsuo H, Kawakami A, Yasunami M, Nakane S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11(1) Pages: e0146048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146048.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Genome-wide Association Studies Identify PRKCB as A Novel Genetic Susceptibility Locus for Primary Biliary Cholangitis in the Japanese Population. (2017)
  • Author(s): Nakamura M, Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Komori A, Shimoda S, Tanaka A, Nagasaki M, Tokunaga K, PBC consortium in Japan.
  • Organizer: The 26th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2017)
  • Place of Presentation: Shanghai(China)
  • Year and Date: 2017-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 病態解明のための遺伝学的アプローチ (2017)
  • Author(s): 中村 稔
  • Organizer: School of AutoImmune Liver Disease(SAIL)
  • Place of Presentation: セミナーハウス クロス・ウェーブ幕張（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2017-01-07 – 2017-01-08
• [Presentation] Identification of the casual variants in human primary biliary cirrhosis (PBC) by the combination of a genome-wide association study, Whole-genome sequencing, and in silico/ in vitro functional analyses. (2016)
  • Author(s): HITOMI Yuki, AIBA Yoshihiro, YASUNAMI Michio, NAKAMURA Minoru, TOKUNAGA Katsushi.
  • Organizer: 第45回 日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター ラグナガーデンホテル（沖縄県宜野湾市）
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [Presentation] Genome-wide association study identifies PRKCB as a novel genetic factor for primary biliary cirrhosis in the Japanese population. (2016)
  • Author(s): M. Kawashima, Y. Hitomi, N. Nishida, K. Kojima, Y. Kawai, H. Nakamura, M. Yasunami, K. Chayama, Y. Aiba, M. Nagasaki, K. Tokunaga, M. Nakamura, PBC Consortium in Japan (PBCCSJ)
  • Organizer: The 66th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • Place of Presentation: Vancouver(Canada)
  • Year and Date: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of the primary functional variants for primary biliary cirrhosis (PBC) susceptibility loci by high-density association mapping and in silico/in vitro functional analyses. (2016)
  • Author(s): Y. Hitomi, K. Kojima, M. Kawashima, Y. Kawai, N. Nishida, Y. Aiba, M. Yasunami, M. Nagasaki, M. Nakamura, K. Tokunaga
  • Organizer: The 66th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • Place of Presentation: Vancouver(Canada)
  • Year and Date: 2016-10-18 – 2016-10-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 統合データベースを活用した肝・胆道系の難治性疾患”原発性胆汁性胆管炎”の疾患関連遺伝子解析 (2016)
  • Author(s): 中村 稔
  • Organizer: トーゴーの日 シンポジウム2016
  • Place of Presentation: 東京大学弥生講堂 一条ホール（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-10-05 – 2016-10-06
• [Presentation] 日本人における自己免疫性肝炎発症に関わる遺伝要因 (2016)
  • Author(s): 樋口貴士，岡 笑美，古川 宏，小森敦正，八橋 弘，中村 稔，川崎 綾，土屋尚之，右田清志
  • Organizer: 第44回 日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性肝硬変(PBC)の発症と関連する機能的遺伝子多型(casual variant)の同定 (2016)
  • Author(s): 人見祐基,中村 稔
  • Organizer: 第52回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオオタニ幕張 東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性肝硬変における黄疸・肝不全進行関連遺伝子の同定 (2016)
  • Author(s): 相葉佳洋,西田奈央,中村 稔
  • Organizer: 第52回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオオタニ幕張 東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] Imputation analysis using reference panel of 1,070 Japanese individuals (1KJPN) and in silico / in vitro functional analyses identified functional variants for primary biliary cirrhosis (PBC) susceptibility. (2016)
  • Author(s): Yuki Hitomi, Kaname Kojima, Minae Kawashima, Yosuke Kawai, Nao Nishida, Yoshihiro Aiba, Michio Yasunami, Masao Nagasaki, Minoru Nakamura, Katsushi Tokunaga.
  • Organizer: 第13回 国際人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • Int'l Joint Research
• [Book] 2017 今日の治療指針 (2017)
  • Author(s): 中村 稔
  • Total Pages: 529-531
  • Publisher: 医学書院