Selective protein degradation with the aim of developing therapies for neurodegenarative diseases

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293207
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 足立 弘明 産業医科大学, 医学部, 教授 (40432257)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡田 和将 産業医科大学, 医学部, 准教授 (30341499) ; 黄 哲 産業医科大学, 医学部, 助教 (30745112) ; 岩中 行己男 産業医科大学, 医学部, 助教 (60590461) ; 橋本 智代 産業医科大学, 医学部, 助教 (70425685)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / オートファジー / 分子シャペロン / ユビキチン・プロテアソーム系 / TFEB / HIKESHI / ポリグルタミン病 / 筋萎縮性側索硬化症

Outline of Annual Research Achievements

転写因子TFEB（転写因子EB）は、オートファゴソームの形成を促進したり、リソソーム内の多くのプロテアーゼの発現を上昇させてオートファジーを活性化するマスターレギュレーターである。Heat shock protein(Hsp)あるいは分子シャペロンは、生体（細胞）が熱ショックに曝されると活性化され、変性して凝集しやすくなった蛋白質をrefold、あるいは分解する。HIKESHIは、分子シャペロンを核内へ運搬する役割を果たし、熱ストレスに対する細胞の防御機構を増強して細胞死を抑制するため、分子シャペロンの細胞内での局在変化も細胞の機能改善に重要と考えられている。私たちはTFEBの高発現によって変異した病因蛋白質の分解が選択的に促進されることを見い出した。そこで、TFEB とp62, neighbor of BRCA1 gene 1(NBR1)、optineurinなどのオートファジーのアダプター分子との相互関係を見て、ユビキチン化蛋白質、ユビキチン化蛋白質凝集体をオートファゴソームに選択的に輸送するメカニズムを見いだす実験を行うと、TFEBは既存のオートファジーのアダプター分子との特異的な関係を神経変性疾患の病因蛋白質の特異的な分解に関連しては関係しないことが判明し、TFEBは別な機構で変異蛋白質特異的な分解を行っていることが考えられた。そこで、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）の病因蛋白質である変異アンドロゲン受容体（AR）を分子標的とし、TFEB誘導による治療法の開発を視野に入れて、SBMAマウスモデルに対してTFEB高発現による治療的介入実験を行っている。今後は、オートファジーと分子シャペロンの重要な調節因子をマウスモデルでも探索して、これらの調節因子の誘導による蛋白質分解経路を利用した、病因蛋白質を選択的に強力に分解する治療法を開発する予定である。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] BIIB021, a synthetic Hsp90 inhibitor, induces mutant ataxin-1 degradation through the activation of heat shock factor 1. (2016)
  • Author(s): Ding Y, Adachi H, Katsuno M, Sahashi K, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Sobue G.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 327 Pages: 20-31
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.03.064.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Defects in neuromuscular transmission may underlie motor dysfunction in SBMA. (2016)
  • Author(s): Xu Y, Halievski K, Henley C, Atchison W, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL.
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 36 Pages: 5094-5106
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3485-15.2016.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). (2016)
  • Author(s): Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H et al.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 12 Pages: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impaired muscle uptake of creatine in spinal and bulbar muscular atrophy. (2016)
  • Author(s): ijikata Y, Katsuno M, Suzuki K, Hashizume A, Araki A, Yamada S, Inagaki T, Iida M, Noda S, Nakanishi H, Banno H, Mano T, Hirakawa A, Adachi H, Watanabe H, Yamamoto M, Sobue G.
  • Journal Title: Ann Clin Transl Neurol Volume: 3 Pages: 537-546
  • DOI: 10.1002/acn3.324. eCollection 2016 Jul.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice. (2016)
  • Author(s): 83.Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks G, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 35236
  • DOI: 10.1038/srep35236.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natural compounds preventing neurodegenerative diseases through autophagic activation. (2016)
  • Author(s): Huang Z, Adachi H.
  • Journal Title: J UOEH Volume: 38 Pages: 139-148
  • DOI: 10.7888/juoeh.38.139.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TFEB and Hikeshi influence the degradation of the disease-causative proteins in cellular models of neurodegenerative diseases. (2016)
  • Author(s): Adachi H, Huang Z, Okada K, Ohnari K, Hashimoto T, Toyota T, Iwanakan Y, Sobue G.
  • Organizer: Neuroscience 2016
  • Place of Presentation: San Diego（米国）
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Early and androgen-dependent loss of neuromuscular transmission in two SBMA mouse models. (2016)
  • Author(s): Xu Y, Atchison WD, S. Adachi H, Katsuno M, Sobue G,Breedlove SM, Jordan CL.
  • Organizer: Neuroscience 2016
  • Place of Presentation: San Diego（米国）
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Increased BDNF expression in muscle slows disease in a mouse model of spinal bulbar muscular atrophy. (2016)
  • Author(s): Halievski K, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove SM, Jordan CL.
  • Organizer: Neuroscience 2016
  • Place of Presentation: San Diego（米国）
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オートファジーによる変異アンドロゲン受容体の分解とその治療への応用 (2016)
  • Author(s): 足立弘明、黄哲、岡田和将、大成圭子、橋本智代、岩中行己男、豊田知子、勝又 竜
  • Organizer: 第11回 臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 山口大学（山口県・山口市）
  • Year and Date: 2016-11-11 – 2016-11-12
• [Presentation] Effects of the overexpression of TFEB in cellular models of neurodegenerative diseases (2016)
  • Author(s): Adachi H, Huang Z, Okada K, Ohnari K, Hashimoto T, Toyota T, Iwanakan Y
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] Effects of the overexpression of TFEB in cellular models of neurodegenerative diseases (2016)
  • Author(s): Adachi H, Huang Z, Okada K, Ohnari K, Hashimoto T, Toyota T, Iwanakan Y
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21