2016 Fiscal Year Annual Research Report
アストロサイト異常に着目した遺伝性・孤発性ALSの病態解明
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26293208
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小峯 起 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00456211)
高橋 英機 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 支援ユニットリーダー (40446521)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ALS / アストロサイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、アストロサイトの分子病態の解明と治療標的の同定を目指して、申請者が既に同定したTGF-β経路を標的とした候補分子アプローチとSOD1の発現をアストロサイト特異的に制御できるマウスを用いた網羅的解析により遺伝性・孤発性ALSの双方の病態に関わる鍵分子を同定し、アストロサイトを標的としたALSの治療法開発を目指す。今年度は、以下の研究成果を得た。
SOD1 G93Aマウスのアストロサイトにおいて上昇するTGF-β1は、グリア細胞とTリンパ球による神経保護環境を抑制することでALSマウスの進行を加速することをこれまでに見出している。今年度は、TGF-βシグナル阻害剤の投与時期による効果や運動神経への影響について検討した。運動神経におけるpSmad2量は、SOD1マウスの発症前から低下しており、運動神経におけるTGF-βシグナル伝達の異常が示唆された。さらに、発症前60日齢のSOD1G93Aマウスに対してシグナル阻害剤の脳室内投与を連日行ったところ、発症時期が早くなった（投与群平均90.7日、対照群平均110.3日、n=6-7）。また、培養運動神経細胞に対してTGF-βシグナル阻害剤を添加したところ、その生存率は低下した。
したがって、運動神経におけるTGF-βシグナルの阻害は神経変性を促進しうることが判明した。さらに、昨年度までの研究結果とあわせて考察すると、TGF-βシグナル阻害剤の投与は発症後においてのみ有効であることが判明し、治療法開発にとって重要な知見が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
薬剤投与実験等が順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は最終年度であるので、動物実験等の成果取りまとめを行い、さらなる論文発表を目指す。
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| Causes of Carryover |
動物実験施設の一部改修による個体数の減少のため、飼育費用が当初に予定していた金額より少なかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
29年度は動物実験において十分な個体を確保して実験を遂行できる予定である。次年度使用額は、研究に必要な実験消耗品、動物飼育費用に充当する。
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[Journal Article] Immunochemical characterization on pathological oligomers of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis.2017
Author(s)
Tokuda E, Anzai I, Nomura T, Toichi K, Watanabe M, Ohara S, Watanabe S, Yamanaka K, Morisaki Y, Misawa H, *Furukawa Y.
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Journal Title
Molecular Neurodegeneration
Volume: 12
Pages: 2
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Selective expression of osteopontin in ALS-resistant motor neurons is a critical determinant of late phase neurodegeneration mediated by matrix metalloproteinase-9.2016
Author(s)
Morisaki Y, Niikura M, Watanabe M, Onishi K, Tanabe S, Moriwaki Y, Okuda T, Ohara S, Murayama S, Takao M, Uchida S, Yamanaka K, *Misawa H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 27354
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked ALS mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons.2016
Author(s)
Komine O, Lasiene J, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Jin S, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K.
Organizer
The 27th International Symposium on ALS/MND
Place of Presentation
ダブリン
Year and Date
2016-12-07 – 2016-12-09
Int'l Joint Research
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