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2015 Fiscal Year Annual Research Report

オプチニューリン変異マウスによる筋萎縮性側索硬化症の病態解明・治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 26293211
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

丸山 博文  広島大学, 医歯薬保健学研究院, 准教授 (90304443)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川上 秀史  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsオプチニューリン / 筋萎縮性側索硬化症 / モデルマウス
Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)の原因遺伝子として同定したオプチニューリン(optineurin; OPTN)はNF-κB活性の抑制やオートファジーとの関連が指摘されている。またOPTNは孤発性ALS患者や変異型SOD1 (superoxide dismutase 1)による家族性ALS患者の下位運動ニューロン内でそれぞれ見られるTDP-43、SOD1陽性の封入体に局在する。さらにヒト変異型SOD1トランスジェニックマウス(hSOD1)において末期に脊髄内ミクログリアでOPTNのmRNAの発現量が増加していることが報告されている。これらが発症にどのように関与しているかについてモデルマウスを用いて検討している。
各種作成済みの変異マウスについてはgenotypingにより変異の導入が確認されているものの飼育を継続している。
OPTNノックアウト(OPTN-KO)マウスは現在のところ臨床症状を確認できる個体はない。
また病理学的に検討を行ったところ興味ある結果を得られつつある。多数例での検討により統計学的に比較検討できるように飼育を継続している。
OPTN変異導入マウス3種類に関しては飼育を継続し、純化・繁殖をすすめ評価を継続中である。
SOD1のG93A変異とOPTN-KOをかけあわせたマウスおよびGFP-LC3とOPTN-KOをかけあわせたマウスについても飼育を継続し、純化・繁殖をすすめ、臨床症状の評価が継続できている。オプチニューリンを欠損したhSOD1マウスはhSOD1マウスと比較して体重の減少が一時的に軽減し、運動機能障害の進行が緩和され、生存期間の延長が認められた。末期のhSOD1/OPTN-KOマウスの腰髄ではこれまでALS発症との関連が示唆されているタンパクのmRNA量がhSOD1に比べて増加していた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

オプチニューリン変異導入マウスで未だ臨床症状をきたす個体が得られていない。しかしながら病理学的検討では興味ある結果が得られつつある。
さらにヒトSOD1変異(hSOD1)やGFP-LC3とOPTN-KOを掛け合わせたマウスも飼育が継続できている。hSOD1/OPTN-KOマウスについては腰髄mRNAの定量解析も行っている。
ノックアウトマウスの状況からは、これらのマウスすべてが評価可能となるのは1年程度さらに飼育期間が必要であると思われる。

Strategy for Future Research Activity

hSOD1/OPTN-KOマウス、およびOPTN-KOとGFP-LC3をかけあわせたマウスの飼育を継続し、臨床症状の発現、病理学的検討および病期ごとに腰髄でのmRNA発現量の解析を行う。
ALS症状の評価の方法としては体重・ロターロッド・フットプリント・握力・症候学的スコア・生存曲線で行う。
Neurofilament、GFAP、IbaI、Oligo2を用いて神経細胞・アストロサイト・マイクログリア・オリゴデンドロサイトについて評価する。また病態と関連を想定しているUbiqitin、リン酸化TDP43、LCs、NF-κB、p62、TGN-46を用いて評価する。これらの指標を用いて運動ニューロンの減少や封入体形成の有無などについて同年齢のコントロールと比較して検討する。さらに末期症状のマウスでは腰髄を採取してリアルタイムPCRによりALS発症に関連するタンパクのmRNA発現量を解析する。このような比較を統計学的に検討する。

  • Research Products

    (13 results)

All 2016 2015

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Tongue thickness evaluation using ultrasonography can predict swallowing function in amyotrophic lateral sclerosis patients2016

    • Author(s)
      Masahiro Nakamori, Naohisa Hosomi, Sachiko Takaki, Masaya Oda, Aya Hiraoka, Mineka Yoshikawa, Hayato Matsushima, Kazuhide Ochi, Kazuhiro Tsuga, Hirofumi Maruyama, Yuishin Izumi, Masayasu Matsumoto
    • Journal Title

      Clinical Neurophysiology

      Volume: 127 Pages: 1669-1674

    • DOI

      10.1016/j.clinph.2015.07.032

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endothelial dysfunction is associated with the severity of cerebral small vessel disease2015

    • Author(s)
      Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Shiro Aoki, Satoshi Kubo, Mutsuko Araki, Tomoya Mukai, Tetsuya Takahashi, Hirofumi Maruyama, Yukihito Higashi, Masayasu Matsumoto
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 38 Pages: 291-297

    • DOI

      10.1038/hr.2015.4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Telomere G-tail length is a promising biomarker related to white matter lesions and endothelial dysfunction in patients with cardiovascular risk: A cross-sectional study2015

    • Author(s)
      Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Tetsuya Takahashi, Kumiko Anno, Shiro Aoki, Akira Shimamoto, Hirofumi Maruyama, Tomonori Hayashi, Hidetoshi Tahara, Masayasu Matumoto
    • Journal Title

      EBioMedicine

      Volume: 2 Pages: 960-967

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2015.05.025

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Japan Statin Treatment against Recurrent Stroke (J-STARS): a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study2015

    • Author(s)
      N Hosomi, Y Nagai, T Kohriyama, T Ohtsuki, S Aoki, T Nezu, Hirofumi Maruyama, N Sunami, C Yokota, K Kitagawa, Y Terayama, M Takagi, S Ibayashi, M Nakamura, H Origasa, M Fukushima, E Mori, K Minematsu, S Uchiyama, Y Shinohara, T Yamaguchi, M Matsumoto
    • Journal Title

      EBioMedicine

      Volume: 2 Pages: 1071-1078

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2015.08.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immediate effect of passive and active stretching on hamstrings flexibility: a single-blinded randomized control trial2015

    • Author(s)
      Yuichi Nishikawa, Jyunya Aizawa, Naohiko Kanemura, Tetsuya Takahashi, Naohisa Hosomi, Hirofumi Maruyama, Hiroaki Kimura, Masayasu Matsumoto, Kiyomi Takayanagi
    • Journal Title

      Journal of Physical Therapy Science

      Volume: 27 Pages: 3167-3170

    • DOI

      doi.org/10.1589/jpts.27.3167

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A case of recurrent ischemic stroke involving sub-acute progressive intracranial cerebral arterial sclerosis prior to diagnosis with JAK2-mutated polycythemia vera2015

    • Author(s)
      Tomohisa Nezu, Shiro Aoki, Kazuhide Ochi, Sayaka Sugihara, Tetsuya Takahashi, Naohisa Hosomi, Hirofumi Maruyama, Masayasu Matsumoto
    • Journal Title

      Journal of Stroke and Cerebrovascular Disease

      Volume: 24 Pages: e4-e6

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.08.040

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A mutation in the low voltage-gated calcium channel CACNA1G alters the physiological properties of the channel, causing spinocerebellar ataxia2015

    • Author(s)
      Hiroyuki Morino, Yukiko Matsuda, Keiko Muguruma, Ryosuke Miyamoto, Ryosuke Ohsawa, Toshiyuki Ohtake, Reiko Otobe, Masahiko Watanabe, Hiforumi Maruyama, Kouichi Hashimoto, Hideshi Kawakami
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 8 Pages: 89

    • DOI

      10.1186/s13041-015-0180-4

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Serum and muscular KL-6/MUC1 are useful biomarker for GNE-myopathy2015

    • Author(s)
      T Kurashige, T Takahashi, Y Nagano, K Sugie, H Maruyama, S Ueno, M Matsumoto
    • Organizer
      22nd World Congress of Neurology
    • Place of Presentation
      Santiago(チリ)
    • Year and Date
      2015-11-04 – 2015-11-04
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Rimmed vaculores are positive for RIPK1 and RIPK32015

    • Author(s)
      T Kurashige, H Morino, Y Nagano, H Maruyama, M Matsumoto
    • Organizer
      20th International Congress of World Muscle Society
    • Place of Presentation
      Brighton(英国)
    • Year and Date
      2015-10-01 – 2015-10-01
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 次世代シーケンサを用いた筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子スクリーニング2015

    • Author(s)
      森野豊之、松田由喜子、和泉唯信、丸山博文、川上秀史
    • Organizer
      第56回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2015-05-23 – 2015-05-23
  • [Presentation] 人工呼吸器管理下の筋萎縮性側索硬化症患者における気道内圧の経時変化2015

    • Author(s)
      神原智美、竹田育子、山崎雅美、上利美智子、福場浩正、宮地隆史、丸山博文、松本昌泰
    • Organizer
      第56回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2015-05-22 – 2015-05-22
  • [Presentation] 血清KL-6はGNE-myopathyの補助診断マーカーになり得る2015

    • Author(s)
      倉重毅志、高橋哲也、永野義人、上利大、山脇健盛、時信弘、丸山博文、松本昌泰
    • Organizer
      第56回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2015-05-22 – 2015-05-22
  • [Presentation] 3- and 4-repeat tau is phosphorylated and cleaved by transient cerebral ischemia2015

    • Author(s)
      藤井裕樹、高橋哲也、向井智哉、田中茂、細見直永、丸山博文、酒井規雄、松本昌泰
    • Organizer
      第56回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2015-05-20 – 2015-05-20

URL: 

Published: 2017-01-06  

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