Development of pathological mechanism and therapy for amyotrophic lateral sclerosis using optineurin mice

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293211
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 丸山 博文 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 教授 (90304443)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川上 秀史 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / オプチニューリン / ノックアウトマウス

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)は予後不良の難病であるが、我々は新たな手法を用いることにより原因遺伝子としてOptineurin (OPTN)を同定した。OPTNタンパクは本来、Nuclear factor kappa B (NF-kB)の活性を抑制するが、ALS患者に見出された変異ではこの機能が喪失していた。また病理学的にはOPTN遺伝子変異を有さないALS患者においても細胞内凝集体にOPTNが共存していた。この新たに発見されたOPTNの解析を進めることにより、ALS一般の病態解明・治療法の開発へと繋がると考えられ、OPTNのモデルマウスの解析を行った。
OPTNノックアウトマウスについては、腰髄組織を用いたWestern blottingにより、N末側・中間部分・C末側の３種類の抗体において約70kDa付近のバンドの消失を確認した。また免疫組織学的にも腰髄の神経細胞内のOPTNの消失を確認した。この系統のマウスの飼育・繁殖を継続した。
このノックアウトマウスでは病理学的には腰髄前角での運動ニューロンの軽度の減少を認めた。また残存神経細胞内には封入体様構造物を認めた。ヒトALS患者の病理所見と同様に、ノックアウトマウスにおいても運動ニューロンにおけるゴルジ装置の断片化を認めた。坐骨神経では軸索変性様の所見を認めた。しかしながら24ヶ月齢の時点においても、生存曲線及び体重や運動能力について正常型と差を認めなかった。
変異型ヒトSOD1(G93A)トランスジェニックマウスとOPTNノックアウトマウスを掛け合わせた個体においてはSOD1のみの変異マウスと比較して、運動障害の進行が緩和され、寿命が延長した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The origins of rimmed vacuoles and granulovascuolar degeneration bodies are similar and are associated with the Wnt signaling pathway (2017)
  • Author(s): Yukari Murata-Shinozaki, Tetsuya Takahashi, Tomoyasu Matsubara, Hirofumi Maruyama, Yuishin Izumi, Masayasu Matsumoto
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 638 Pages: 55-59
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sex differences in variances of multi-channel surface electromyography distribution of the vastus lateralis muscle during isometric knee extension in young adults (2017)
  • Author(s): Yuichi Nishikawa, Kohei Watanebe, Tetsuya Takahashi, Noahisa Hosomi, Naoya Orita, Yukio Mikami, Hirofumi Maruyama, Hiroaki Kimura, Masayasu Matsumoto
  • Journal Title: European Journal of Applied Physiology Volume: 117 Pages: 583-589
  • DOI: 10.1007/s00421-017-3559-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pyrimethamine-indeuced transient leukoencephalopathy: similarity to methotrexate encephalopathy (2017)
  • Author(s): Hiroki Ueno, Hidetada Yamada, Naoyuki Hara, Ayako Miyoshi, Hirofumi Maruyama
  • Journal Title: Neurology and Clinical Neuroscience Volume: 2 Pages: 75
  • DOI: 10.1111/ncn3.12111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maximum tongue pressure is associated with swallowing dysfunction in ALS patients (2017)
  • Author(s): Aya Hiraoka, Mineka Yoshikawa, Masahiro Nakamori, Naohisa Hosomi, Toshikazu Nagasaki, Takahiro Mori, Masaya Oda, Hirofumi Maruyama, Mitsuyoshi Yoshida, Yuishin Izumi, Masayasu Matsumoto, Kazuhiro Tsuga
  • Journal Title: Dysphagia Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00455-017-9797-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Translocated in liposarcoma regulates the distribution and function of mammalian enabled, a modulator of actin dynamics (2016)
  • Author(s): Tomohito Sugiura, Shuji Matsuda, Satoshi Kurosaka, Nobuhiro Nakai, Keita Fukumoto, Tetsuya Takahashi, Hirofumi Maruyama, Kazunori Imaizumi, Masayasu Matsumoto, Toru Takumi
  • Journal Title: FEBS Journal Volume: 283 Pages: 1475-1487
  • DOI: 10.1111/febs.13685
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The multidisciplinary swallowing team approach decreases pneumonia onset in acute stroke patients. (2016)
  • Author(s): Shiro Aoki, Naohisa Hosomi, Junko Hirayama, Masahiro Nakamori, Mineka Yoshikawa, Tomohisa Nezu, Satoshi Kubo, Yuka Nagano, Akiko Nagao, Naoya Yamane, Yuichi Nishikawa, Megumi Takamoto, Hiroki Ueno, Kazuhide Ochi, Hirofumi Maruyama, Hiromi Yamamoto, Masayasu Matsumoto
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0154608
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154608
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Temporal trends in stroke severity and prior antithrombotic use among acute ischemic stroke patients in Japan (2016)
  • Author(s): Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Gregory YH Lip, Shiro Aoki, Ryo Shimomura, Hirofumi Maruyama, Yoshiki Yagita, Masayasu Matsumoto, Shotai Kobayashi, The Japan Standard Stroke Registry Study Group
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 80 Pages: 2033-2036
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0374
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deviation in the recovery of the lower limb and respiratory muscles of patients with polymyosistis: a preliminary clinical study. (2016)
  • Author(s): Yuichi Nishikawa, Naohisa Hosomi, Hiroyuki Ueno, Takeshi Kurashige, Kazuhide Ochi, Tetsuya Takahashi, Naoya Orita, Kazuyuki Ueda, Hirofumi Maruyama, Hiroaki Kimura, Masayasu Matsumoto
  • Journal Title: Journal of Physical Therapy Science Volume: 28 Pages: 2652-2655
  • DOI: 10.1589/jpts.28.2652
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Warfarin-resistant deep vein thromnosis during the treatment of acute ischemic stroke in lung adenocarcinoma (2016)
  • Author(s): Hiroyuki Naito, Shiro Aoki, Naoko Sumi, Kazuhide Ochi, Naohisa Hosomi, Hirofumi Maruyama, Masayasu Matsumoto
  • Journal Title: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases Volume: 25 Pages: e141-145
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.04.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prediction of pneumonia in acute stroke patients using tongue pressure measurements (2016)
  • Author(s): Masahiro Nakamori, Naohisa Hosomi, Kenichi Ishikawa, Eiji Imamura, Takeo Shishido, Tomohiko Ohshita, Mineka Yoshikawa, Kazuhiro Tsuga, Shinichi Wakabayashi, Hirofumi Maruyama, Masayasu Matsumoto
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 11 Pages: e0165837
  • DOI: 10.1371/journal. pone.0165837
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The identification of raft-derived tau-associated vesicles that are incorporated into immature tangles and paired helical filaments (2016)
  • Author(s): T Nishikawa, T Takahashi, M Nakamori, N Hosomi, H Maruyama, Y Miyazaki, Y Izumi, M Matsumoto
  • Journal Title: Neuropathology and Applied Neurobiology Volume: 42 Pages: 639-653
  • DOI: 10.1111/nan.12288
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A multidisciplinary pain, agitation, and delirium management team can promote rehabilitation in the intensive care unit: A case report. (2016)
  • Author(s): Yuichi Nishikawa, Shunsuke Taito, Kazuhiro Sarada, Kohei Ota, Yuko Tanabe, Naohisa Hosomi, Tetsuya Takahashi, Hirofumi Maruyama, Hiroaki Kimura, Masayasu Matsumoto
  • Journal Title: Progress in Rehabilitation Medicin Volume: 1 Pages: 20160010
  • DOI: 10.2490/prm.20160010
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 人工呼吸管理下の筋萎縮性側索硬化症患者における深部静脈血栓症の検討 (2016)
  • Author(s): 福塲浩正、大森啓充、山崎雅美、丸山博文、宮地隆史、松本昌泰
  • Organizer: 第36回日本静脈学会総会
  • Place of Presentation: 弘前
  • Year and Date: 2016-06-23 – 2016-06-23
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症患者における舌エコー、舌圧測定、嚥下造影検査での嚥下障害の検討 (2016)
  • Author(s): 中森正博、和泉唯信、織田雅也、平岡綾、吉川峰加、細見直永、丸山博文、松本昌泰
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-19