Elucidation of molecular pathomechanism and development of therapy for collagen VI deficiency

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293214
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 西野 一三 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 部長 (00332388)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野口 悟 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 室長 (00370982) ; 西川 敦子 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 流動研究員 (70737262)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 遺伝病 / 骨格筋 / 治療 / コラーゲン

Outline of Annual Research Achievements

優性遺伝VI型コラーゲン欠損症のモデルマウスである（Col6a1IFDマウス）の表現型の解析をおこなった。Col6a1IFDマウスは、骨格筋組織重量の減少、筋力、特に単収縮力の低下、筋線維数の減少、間質線維化の増加、脂肪化の増加といったCol6a1KOマウスで観察される表現型を示した。3か月齢と7か月齢での経時的な観察でも、進行性の症状は示さなかった。
VI型コラーゲンを分泌する間質前駆細胞の解析では、Col6a1FDマウスの骨格筋間質では、細胞全体が伸びた形状をとっていることがわかった。また、細胞表面でVI型コラーゲンは蓄積していた。これまでのPDGFRに加え、vimentin, Tcf4などが特異的抗原マーカーとなることがわかり、正常筋で休止期である同細胞が、形態変化を経て、線維化、脂肪化に至る過程を解析することが可能となった。現在、電子顕微鏡による観察を続けている。
Col6a1FDマウスの変異アレル由来ｍRNAに対するアレル特異的な発現抑制では、効果的なsiRNAを見出している。同マウスの初代培養細胞への効果では十分な結果が得られなかった。現在、細胞透過性ペプチドとRNA結合タンパク質との融合タンパク質を作成し、細胞への導入法を検討している。また、初代細胞でのVI型コラーゲンの分泌と分布を解析するうえで、細胞外マトリックスタンパク質であるパールカンとの相対評価が有用であることがわかった。現在、siRNA導入試験を進めている。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] NHGRI, HIN(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: NHGRI, HIN
• [Journal Article] Muscle Weakness and Fibrosis Due to Cell Autonomous and Non-cell Autonomous Events in Collagen VI Deficient Congenital Muscular Dystrophy (2017)
  • Author(s): Noguchi S, Ogawa M, Malicdan MC, Nonaka I, Nishino I
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 15(2017) Pages: 193, 202
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.12.011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Biallelic TBCD Mutations Cause Early-Onset Neurodegenerative Encephalopathy (2016)
  • Author(s): Miyake, Fukai, Ohba, Chihara, Miura, Shimizu, Kakita, Imagawa, Shiina, Ogata, Okuno-Yuguchi, Fueki, Ogiso, Suzumura, Watabe, Imataka, Leong, Fattal-Valevski, Kramer, Miyatake, Kato, Okamoto, Sato, Mitsuhashi, Nishino, Kaneko, Nishiyama, Tamura, Mizuguchi, Nakashima, Tanaka, Saitsu, Matsumoto
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 99(4) Pages: 950, 961
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Perifascicular necrosis in anti-synthetase syndrome beyond anti-Jo-1 (2016)
  • Author(s): Uruha A, Suzuki S, Suzuki N, Nishino I
  • Journal Title: Brain Volume: 139(Pt 9) Pages: e50
  • DOI: 10.1093/brain/aww125
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Beevor’s sign: a potential clinical marker for GNE myopathy (2016)
  • Author(s): Preethish-Kumar V, Pogoryelova O, Polavarapu K, Gayathri N, Seena V, Hudson J, Nishino I, Prasad C, Lochmuller H, Nalini A
  • Journal Title: Eur J Neurol. Volume: 23(8) Pages: e46, e48
  • DOI: 10.1111/ene.13041
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Muscle Weakness and Fibrosis Due to Cell Autonomous and Non-cell Autonomous Events in Collagen VI Deficient Congenital Muscular Dystrophy (2017)
  • Author(s): Satoru Noguchi
  • Organizer: International Conference on Collagen VI Disorders
  • Place of Presentation: Washington, U.S.A.
  • Year and Date: 2017-02-24
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ジストロフィン－結合糖タンパク質複合体研究の最近の展開 (2016)
  • Author(s): 野口 悟
  • Organizer: 第2回日本筋学会学術集会記念講演
  • Place of Presentation: 東京都小平市(国立精神・神経医療研究センター)
  • Year and Date: 2016-08-05
  • Invited
• [Remarks] 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター 疾病研究第一部
  • URL: www.ncnp.go.jp/nin/guide/r1/index.html