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2014 Fiscal Year Annual Research Report

臓器間神経ネットワークによる体重調節の分子メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 26293215
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

山田 哲也  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90400374)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywords臓器間相互作用 / 体重調節 / 自律神経
Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らは、体重の調節機構に求心路・遠心路双方からなる臓器間神経ネットワークが重要な役割を果たしていることを明らかにし、肥満が単に過食と運動不足のみによって生じるものではないことを示してきた(Cell Metab 2006, Science 2006, Cell Metab 2012)。これらの研究成果は、臓器間相互作用における経路としての神経ネットワークの重要性を先駆的に明らかにしたものであるが、未だ、神経シグナルの引き金である分子は未解明である。そこで、本研究ではこの臓器間神経ネットワークを司る分子メカニズムの解明を目的として、本年度はトランスクリプトームレベルでの解析を行った。
まず、DNAマイクロアレイ法を用い、LacZ遺伝子を肝臓に導入したマウス(=コントロールマウス)と比較して、GKマウス、PPARγマウス、ERKマウスの肝臓での遺伝子発現変化を網羅的に解析し、比較検討した。これによりポジティブフィードバック機構(肝グルコキナーゼ)あるいはネガティブフィードバック機構(肝PPARγ)の神経シグナルの発信源となりうる分子を絞り込んだ。
次に、DNAマイクロアレイ法を用い、コントロールマウスと比較してGKマウス、PPARγマウス、ERKマウスの迷走神経の節神経節(迷走神経求心路のニューロンの細胞体が存在する)における遺伝子発現変化を網羅的に解析し、受容体の側からも候補分子の絞り込みを行った。これら二つの検討により、複数の候補遺伝子の絞込みを行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ予定通り、トランスクリプトームレベルでの候補分子の絞込みが行えた。

Strategy for Future Research Activity

第一に、平成26年度にトランスクリプトームレベルでの解析で絞り込んだ候補分子について、アデノウイルスベクターを用いて肝臓に発現させることで、下記のように個体および各組織に生じる代謝状態の変化を検討する。
*アデノウイルスベクターを用いて候補分子を肝臓に導入されたマウスにおいて、(1)体重、摂食量、酸素消費量および自発運動量といったエネルギー収支バランスを検討する。(2)ノルエピネフリン投与により褐色脂肪組織依存性の酸素消費量増加の程度を検討する。(3)血糖、インスリン値、レプチン値や遊離脂肪酸値、中性脂肪値など、エネルギー代謝調節に影響を及ぼし得る種々の血清パラメーターを検討する。(4)褐色・白色脂肪組織や筋肉組織など各組織を組織学的に検討し、肝臓への遺伝子導入が他臓器に与える影響を検討する。また各組織からmRNAを精製し、定量的RT-PCR法を用いて、一組織での遺伝子導入により、他の各組織における遺伝子発現の変化に与える影響を検討する。褐色脂肪組織については、熱産生関連分子(UCP1、PGC-1αなど)の検討を重点的に行う。

第二に、肝臓にグルコキナーゼ、PPARγ、ERKを発現させたマウスから初代肝細胞を採取し、その培養上性について質量分析計を用いてプロテオーム解析を行い、網羅的に候補分子を探索する。

  • Research Products

    (8 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Rho-Kinase Inhibition Ameliorates Metabolic Disorders through Activation of AMPK Pathway in Mice.2014

    • Author(s)
      Noda K, Nakajima S, Godo S, Saito H, Ikeda S, Shimizu T, Enkhjargal B, Fukumoto Y, Tsukita S, Yamada T, Katagiri H, Shimokawa H.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 9 Pages: e110446

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0110446.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Glycemic control in diabetic patients with impaired endogenous insulin secretory capacity is vulnerable after a natural disaster: study of great East Japan earthquake.2014

    • Author(s)
      Tanaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y, Katagiri H.
    • Journal Title

      Diabetes Care

      Volume: 37 Pages: e212-3

    • DOI

      10.2337/dc14-1479.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Simultaneous copy number losses within multiple subtelomeric regions in early-onset type2 diabetes mellitus.2014

    • Author(s)
      Kodama S, Yamada T, Imai J, Sawada S, Takahashi K, Tsukita S, Keizo Kaneko K, Kenji Uno K, Yasushi Ishigaki Y, Yoshitomo Oka Y, Hideki Katagiri H.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 9 Pages: e88602

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0088602.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] エネルギー代謝調節における臓器間神経ネットワーク機構の役割2015

    • Author(s)
      山田哲也、片桐秀樹
    • Organizer
      第88回 日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2015-03-18
    • Invited
  • [Presentation] 糖・エネルギー代謝と臓器ネットワーク2015

    • Author(s)
      山田哲也、片桐秀樹
    • Organizer
      第49回 糖尿病学の進歩
    • Place of Presentation
      ホテルグランヴィア岡山(岡山市)
    • Year and Date
      2015-02-21
    • Invited
  • [Presentation] 臓器間神経ネットワークによる糖・エネルギー代謝調節機構の解明2015

    • Author(s)
      山田哲也、片桐秀樹
    • Organizer
      第44回 日本心脈管作動物質学会
    • Place of Presentation
      高松センタービル(高松市)
    • Year and Date
      2015-02-07
    • Invited
  • [Presentation] エネルギー代謝における臓器間相互作用2014

    • Author(s)
      山田哲也、片桐秀樹
    • Organizer
      第87回 日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡市)
    • Year and Date
      2014-04-25
    • Invited
  • [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 糖尿病代謝内科学分野

    • URL

      http://www.diabetes.med.tohoku.ac.jp/

URL: 

Published: 2016-06-01  

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