2014 Fiscal Year Annual Research Report
アディポネクチン受容体を標的とした構造ベース創薬に向けた基盤技術の創出と確立
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26293216
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70392529)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 薬理学 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、肥満に伴って、脂肪細胞から分泌される生理活性物質アディポネクチン（Ad）が低下し、全身でのAd／アディポネクチン受容体（AdipoR）作用低下が、メタボリックシンドローム・2型糖尿病激増の主因になっていることを明らかにしてきた。これらの結果を踏まえ、AdipoRをターゲットとした新規糖尿病治療薬の登場が期待されていたが、ごく最近、世界初・日本発のAdipoR活性化薬のシーズとなる低分子化合物の取得に成功した。同時に最難関であったAdipoRの立体構造解析にも成功している。本研究課題では、現在取得しているAdipoR活性化低分子化合物とAdipoRとの立体構造解析を行い、得られた情報に基づいて、ケミカルバイオロジー、計算化学的手法などを駆使し、AdipoR機能を制御できる作用部位へフィットできるよう薬剤候補化合物を設計・合成し、最適化していく。最終的に臨床試験にステップアップさせうる化合物取得を目指し新規糖尿病治療薬の開発に繋げる。
（１）AdipoRと低分子化合物との立体構造解析・インシリコスクリーニング・化合物の構造展開：AdipoRと現在取得している低分子化合物（1stリード化合物）との複合体のX線立体構造解析を開始した。また、1stリード化合物について、構造展開を行い、スクリーニングを行った。
（２）ヒト型AdipoRマウスおよび各組織特異的AdipoR欠損マウスを用いた化合物の最適化：ヒトへの最適化に向け、ヒト型AdipoR発現マウスを作製し、取得した低分子化合物がヒトAdipoRに対して作用するかどうか、個体レベルで抗糖尿病作用について検証した。
（３）安全性試験、薬理試験による臨床応用への最終確認：1stリード化合物について、血中及び、各種臓器の濃度測定系を確立した。1stリード化合物について、安全性試験（急性毒性試験・反復投与毒性試験）を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時、予定していた研究項目、（１）AdipoRと低分子化合物との立体構造解析・インシリコスクリーニング・化合物の構造展開（２）ヒト型AdipoRマウスおよび各組織特異的AdipoR欠損マウスを用いた化合物の最適化（３）安全性試験、薬理試験による臨床応用への最終確認のうち、それぞれ、平成26年度に予定していた計画内容については、当初の計画通り、進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、研究分担者・研究連携者を含めた各人の実験の精度とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Expression, purification, crystallization, and preliminary X-ray crystallographic studies of the human adiponectin receptors, AdipoR1 and AdipoR2.2015
Author(s)
Tanabe H, Motoyama K, Ikeda M, Wakiyama M, Terada T, Ohsawa N, Hosaka T, Hato M, Fujii Y, Nakamura Y, Ogasawara S, Hino T, Murata T, Iwata S, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Hirata K, Kawano Y, Yamamoto M, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Yamauchi T, Kadowaki T, Yokoyama S.
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Journal Title
J Struct Funct Genomics.
Volume: 16
Pages: 11-23
DOI
Peer Reviewed
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