2015 Fiscal Year Annual Research Report
アディポネクチン受容体を標的とした構造ベース創薬に向けた基盤技術の創出と確立
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26293216
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (70392529)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 薬理学 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、肥満に伴って、脂肪細胞から分泌される生理活性物質アディポネクチン（Ad）が低下し、全身でのAd／その受容体AdipoRの作用低下が、メタボリックシンドローム・2型糖尿病激増の主因になっていることを明らかにしてきた。これらの結果を踏まえ、AdipoRをターゲットとした新規糖尿病治療薬の登場が期待されていたが、ごく最近、世界初・日本発のAdipoR活性化薬のシーズとなる低分子化合物の取得に成功した。同時に最難関であったAdipoRの立体構造解析にも成功している。本研究課題では、現在取得しているAdipoR活性化低分子化合物とAdipoRとの立体構造解析を行い、得られた情報に基づいて、ケミカルバイオロジー、計算化学的手法などを駆使し、AdipoR機能を制御できる作用部位へフィットできるよう薬剤候補化合物を設計・合成し、最適化していく。最終的に臨床試験にステップアップさせうる化合物取得を目指し新規糖尿病治療薬の開発に繋げる。
（１）AdipoRと低分子化合物との立体構造解析・インシリコスクリーニング・化合物の構造展開： 前年度までに取得した低分子化合物（1stリード化合物）から展開した化合物の中から、2ndリード化合物を選抜し、in vitro及びin vivoスクリーニングを行い、候補を絞った。
（２）ヒト型AdipoRマウスおよび各組織特異的AdipoR欠損マウスを用いた化合物の最適化： 1st及び2ndリード化合物についてヒト型AdipoRマウスを用いたin vivoでの効果の検討を行い、抗糖尿病作用を及びヒトAdipoRへの特異性などを評価した。
（３）安全性試験、薬理試験による臨床応用への最終確認：新たに確立した血中濃度測定系の情報などを基に組織移行性を検討した。2ndリード化合物について、安全性試験（急性毒性試験・反復投与毒性試験）を行い、開発可能性について検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時、予定していた研究項目（（１）AdipoRと低分子化合物との立体構造解析・インシリコスクリーニング・化合物の構造展開（２）ヒト型AdipoRマウスおよび各組織特異的AdipoR欠損マウスを用いた化合物の最適化（３）安全性試験、薬理試験による臨床応用への最終確認）、全ての研究項目について、それぞれ平成27年度に予定していた計画内容について、当初の計画通り進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに一部の研究計画については、当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、各人の実験の精度の向上とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。
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[Journal Article] Crystal structures of the human adiponectin receptors.2015
Author(s)
Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Nakamura Y, Hosaka T, Motoyama K, Ikeda M, Wakiyama M, Terada T, Ohsawa N, Hato M, Ogasawara S, Hino T, Murata T, Iwata S, Hirata K, Kawano Y, Yamamoto M, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Yamauchi T, Kadowaki T and Yokoyama S
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Journal Title
Nature
Volume: 520
Pages: 312-316
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Proliferator-activated Receptor (PPAR)α Agonist and PPARγ Antagonist, Z-551, Ameliorates High-fat Diet-induced Obesity and Metabolic Disorders in Mice.2015
Author(s)
Shiomi Y, Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Nakayama R, Orikawa Y, Yoshioka Y, Tanaka K, Ueki K and Kadowaki T
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 290
Pages: 14567-14581
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Crystal structures of the human adiponectin receptors2015
Author(s)
MIKI OKADA-IWABU, TOSHIMASA YAMAUCHI, MASATO IWABU,TAKASHI KADOWAKI
Organizer
2016 Keystone Symposia Conference T2: Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
Place of Presentation
Westin Miyako Kyoto（京都府京都市）
Year and Date
2015-10-13
Int'l Joint Research
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