2016 Fiscal Year Annual Research Report
Building and establishing platform technologies for Structure Based Drug Design targeting AdipoR
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26293216
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (70392529)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 薬理学 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、肥満に伴って、脂肪細胞から分泌される生理活性物質アディポネクチン（Ad）が低下し、全身でのAd／その受容体AdipoRの作用低下が、メタボリックシンドローム・2型糖尿病激増の主因になっていることを明らかにしてきた。これらの結果を踏まえ、AdipoRをターゲットとした新規糖尿病治療薬の登場が期待されていたが、ごく最近、世界初・日本発のAdipoR活性化薬のシーズとなる低分子化合物の取得に成功した。同時に最難関であったAdipoRの立体構造解析にも成功している。本研究課題では、現在取得しているAdipoR活性化低分子化合物とAdipoRとの立体構造解析を行い、得られた情報に基づいて、ケミカルバイオロジー、計算化学的手法などを駆使し、AdipoR機能を制御できる作用部位へフィットできるよう薬剤候補化合物を設計・合成し、最適化していく。最終的に臨床試験にステップアップさせうる化合物取得を目指し新規糖尿病治療薬の開発に繋げる。（１）AdipoRと低分子化合物との立体構造解析・インシリコスクリーニング・化合物の構造展開： AdipoRと低分子化合物（2ndリード化合物）との複合体のX線立体構造解析を進め、前年度までに絞り込まれた低分子化合物（2ndリード化合物）について、構造展開を行った。
（２）ヒト型AdipoRマウスおよび各組織特異的AdipoR欠損マウスを用いた化合物の最適化： ヒト型AdipoRマウスを用い、これまでに取得した有用な低分子化合物（2ndリード化合物）について、その効果を検討した結果、AdipoRonより高活性、特異性の高い化合物が得られた。
（３）安全性試験、薬理試験による臨床応用への最終確認： 2ndリード化合物について、安全性試験（急性毒性試験・反復投与毒性試験）を行い、開発可能性について検討した結果、開発候補品となる安全性の高い化合物が得られた。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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