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2014 Fiscal Year Annual Research Report

プロリン異性化酵素Pin1,PAR14と含有複合体による代謝調節と治療への展開

Research Project

Project/Area Number 26293219
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

浅野 知一郎  広島大学, 医歯薬保健学研究院, 教授 (70242063)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中津 祐介  広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (20452584)
福嶋 俊明  広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (70543552)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsシグナル伝達 / 糖尿病 / メタボシックシンドローム / インスリン抵抗性 / 肥満 / Pin1 / インスリン分泌
Outline of Annual Research Achievements

我々は、代表的なプロリン異性化酵素であるPin1が、過栄養状態のマウスの肝臓、筋肉、脂肪組織で顕著に増加することを見出した。そこで、、Pin1 KOマウスを作製し解析したところ、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎等の発症に対して抵抗性を呈することが明らかとなった。以上の結果から、「過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパク質と相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に関与する」ことが強く示唆される。そこで、次に臓器に特異的なPin1 KOマウスを作製し、解析を行った。脂肪細胞においては、その脂肪蓄積が抑制されていることが判明した。また、その機序の一つとして、AMPKにPin1が結合すると、AMPKの活性化が阻害され、その結果、脂肪分解が減少することが明らかとなった。また、Pin1は膵β細胞にも豊富に存在しており、また、高脂肪食の負荷にとよって発現量が増加することから、膵β細胞における重要性が示唆された。そこで、Pin1を膵β細胞特異的にKOしたマウスを作製したところ、膵臓におけるβ細胞量の減少が認められ、それによるインスリン分泌能の減少が認められた。このことは、β細胞の増殖にPin1が重要であることを示している。
さらに、我々は、Pin1と結合することで同定されたTfgというタンパクについても、臓器特異的KOマウスを用いて解析を続けている。現在のところ、Tfgを膵β細胞で特異的にKOすると、膵β細胞の量やインスリン含有量には変化を認めないが、グルコース依存性のインスリン初期分泌が非常に強く抑制されることが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ、順調に研究は進んでおり、特別な問題は生じていない。

Strategy for Future Research Activity

Pin1に関しては、今後、血管内皮に関する役割についても検討を進める予定である。一方、Tfgに関しては、膵β細胞におけるインスリン分泌のどの段階に関与しているかを突き止める必要がある。

Causes of Carryover

実験の進行上、比較的、経費のかからない実験がすすんだため、経費を次年度に使用することが可能となった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

計画自体には修正点はない。次年度に使用できる額が増えたことによって、より大規模かつ、早急に研究を進行させることが可能となった。

  • Research Products

    (16 results)

All 2014

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (9 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Insulin receptor substrate-4 binds to Slingshot-1 phosphatase and promotes cofilin dephosphorylation.2014

    • Author(s)
      Homma, Y., Kanno, S., Sasaki, K., Nishita, M., Yasui, A., Asano, T., Ohashi, K., and Mizuno, K.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 289 Pages: 26302-13

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A high-throughput screen for inhibitors of the prolyl isomerase, Pin1, identifies a seaweed polyphenol that reduces adipose cell differentiation.2014

    • Author(s)
      Mori, T., Hidaka, M., Ikuji, H., Yoshizawa, I., Toyohara, H., Okuda, T., Uvhida, C., Asano, T., Yotsu-Yamashita, M., and Uchida, T..
    • Journal Title

      Biosci. Biotechnol. Biochem.

      Volume: 78 Pages: 832-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mediobasal hypothalamic PTEN modulates hepatic insulin resistance independently of food intake in rats.2014

    • Author(s)
      Sumita, T., Ono, H., Suzuki, T., Inukai, K., Katagiri, H., Asano, T., Katayama, S., and Awata, T.
    • Journal Title

      Am. J. Physiol. Endocrinol Metab.

      Volume: 307 Pages: E47-60

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Insulin receptor substrate-1 associates with small nucleolar RNA which contributes to ribosome biogenesis.2014

    • Author(s)
      Ozoe, A., Sone, M., Fukushima, T., Kataoka, N., Chida, K., Asano, T., Hakuno, F., and Takahashi, S.
    • Journal Title

      Front Endocrinol.

      Volume: 5 Pages: 1-12

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The inflammation-lipocalin 2 axis may contribute to the development of chronic kidney disease.2014

    • Author(s)
      Hashikata, A., Yamashita, A., Suzuki, S., Nagayasu, S., Shinjo, T., Taniguchi, A., Fukushima, M., Nakai, Y., Nin, K., Watanabe, N., Asano, T., Abiko, Y., Kushiyama, A., Nagasaka, S.,and Nishimura, F.
    • Journal Title

      Nephrol. Dial. Transplant.

      Volume: 29 Pages: 611-8

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 膵β細胞からのインスリン分泌におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割2014

    • Author(s)
      浅野知一郎、松永泰花、福嶋俊明、山崎広貴、山本屋武、櫛山暁史、中津祐介
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討2014

    • Author(s)
      藤城緑、中津祐介、福嶋俊明、松永泰花、迫田秀之、櫛山暁史、山本屋武、西村英紀、浅野知一郎
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex)のインスリンシグナル伝達系における役割の検討2014

    • Author(s)
      山本屋武、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、菊池貴子、櫛山暁史、浅野知一郎
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] マクロファージresistin like molecule βによるインスリン抵抗性・動脈硬化発症の機序2014

    • Author(s)
      櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、浅野知一郎
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] CC7経路が肥満およびインスリン抵抗性に及ぼす影響に関する検討2014

    • Author(s)
      岩下未咲、佐野朋美、新城尊徳、箸方厚之、浅野知一郎、西村英紀
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] DPP4阻害薬anagliptinは、活性化マクロファージおよびマクロファージ共培養下脂肪細胞の炎症反応を抑制する2014

    • Author(s)
      新城尊徳、岩下未咲、中津祐介、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、鎌田英明、西村英紀、浅野知一郎
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] Pin1阻害薬Jugloneを用いたNASH治療効果の検討2014

    • Author(s)
      山崎広貴、中津祐介、鎌田英明、西村英紀、菊池貴子、藤城緑、迫田秀之、浅野知一郎
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1はAMPKγ subunitに結合し、活性を抑制する2014

    • Author(s)
      中津祐介、岩下未咲、福嶋俊明、菊池貴子、櫛山暁史、迫田秀之、浅野知一郎
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎発症におけるLUBAC形成障害の役割2014

    • Author(s)
      松永泰花、中津祐介、鎌田英明、福嶋俊明、岩下未咲、新城尊徳、菊池貴子、藤城緑、浅野知一郎
    • Organizer
      第57回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-05-22 – 2014-05-24
  • [Book] SGLT2阻害薬のすべて2014

    • Author(s)
      浅野 知一郎、中津 祐介
    • Total Pages
      200
    • Publisher
      先端医学社
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Pin1 阻害薬を用いた炎症性腸疾患の治療または予防方法2014

    • Inventor(s)
      浅野知一郎、中津祐介
    • Industrial Property Rights Holder
      浅野知一郎、中津祐介
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2014-220655
    • Filing Date
      2014-10-29

URL: 

Published: 2016-06-01  

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